ИМЕ, СЪСТАВ И ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА                                  

 

Rapilysin® 10 U

Рапилизин 10 U

 

Лекарствена съставка

Reteplase 10 U

 

Лекарствена форма

Прах и разтворител за инжекционен разтвор.

Активността на reteplase се изразява в единици (U), като се използва стандартно вещество, което е специфично за reteplase и не може да се сравнява с единиците, използвани при други тромболитични средства.

 

ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

 

Reteplase е рекомбинантен плазминогенен активатор, който катализира разцепването на ендогенния плазминоген до плазмин. Тази плазминогенолиза възниква преимуществено при наличие на фибрин. Плазминът, от своя страна, разгражда фибрина, който е основен компонент на матрицата на тромба и така осъществява тромболитичното си действие.

 

Reteplase (10+10 U) дозозависимо намалява плазмените нива на фибриногена с около 60-80%. Нивото на фибриногена се нормализира до 2 дни. Както и при останалите плазминогенни активатори, тогава се наблюдава rebound феномен, при който нивата на фибриноген достигат максимална стойност за 9 дни и остават повишени до 18 дни.

 

Понижените плазмени нива на плазминогена и a2-антиплазмина се нормализират за 1 до 3 дни. Коагулационен фактор V, кръвосъсирващ фактор VIII, a2-макроглобулин и С1-естеразен инхибитор спадат незначително и се нормализират за 1 до 2 дни. Активността на инхибитора на плазминогенния активатор 1 (PAI-1) може да спадне до около 0, но бързо се нормализира за около 2 часа, като показва rebound феномен. Нивата на протромбин активиращ фрагмент 1 и тромбин-антитромбин III-комплексите по време на тромболиза се повишават, което показва продуциране на тромбин, но клиничното значение на този ефект не е известно.

 

Резултатите от едно голямо проучване върху смъртността (INJECT) при около 6000 пациенти показват, че reteplase значимо намалява честотата на сърдечната недостатъчност (вторичен критерий за ефективност) и е не по-малко ефективен по отношение намаляване на смъртността (първичен критерий за ефективност), в сравнение със стрептокиназа. Две други клинични проучвания, имащи за цел предимно оценката на проходимостта на коронарните артерии (RAPID I и II), показват, че прилагането на reteplase е съпроводено с по-висока честота на ранна проходимост (първичен критерий за ефективност), а също и с по-ниска честота на сърдечна недостатъчност (вторичен критерий за ефективност), в сравнение с alteplase (3 часа и “ускорена” схема на приложение). Клинично проучване върху приблизително 15 000 пациенти, сравняващо reteplase с ускорена схема на приложение на alteplase (GUSTO III) (2:1 рандомизиране за лечение с reteplase:alteplase), не е показало статистически значими разлики в резултатите за първичен краен критерий 30-дневна смъртност и нелетален инвалидизиращ инсулт (reteplase: 7.89%, alteplase: 7.88%, p=0.99). Общата честота на инсулт е била 1.64% в групата с reteplase и 1.79% в групата с alteplase. В групата с alteplase 33.0% от инсултите са имали летален изход и 39.8% са били инвалидизиращи.

 

КЛИНИЧНИ ДАННИ

 

Терапевтични показания

 

Rapilysin e показан за тромболитична терапия на подозиран остър миокарден инфаркт (ОМИ) с персистираща ST елевация или пресен ляв бедрен блок до 12 часа след появата на симптоми на ОМИ.

 

Дозировка и начин на приложение

 

Лечението с reteplase трябва да се започне колкото е възможно по-рано след появата на симптомите на ОМИ.

 

Reteplase се прилага в доза от 10 U като болусна инжекция, последвана от втора болусна инжекция от 10 U след 30 минути - двойна болус доза.

Всяка болус доза се прилага като бавна интравенозна инжекция в продължение на 2 минути. Трябва да се уверите, че инжекцията не е направена погрешка паравенозно.

 

Хепарин и ацетилсалицилова киселина трябва да се инжектират преди и след приложението на Rapilysin, за да се намали рискът от повторна тромбоза.

Дозировка на хепарин

Препоръчваната доза хепарин е 5000 I.U., приложена като болусна инжекция преди лечението с reteplase, последвана от инфузия на 1000 I.U. на час след втората болусна инжекция reteplase. Хепарин трябва да се прилага поне 24 часа, за предпочитане 48 - 72 часа, като целта е да се поддържат стойности на аРТТ 1.5 до 2 пъти по-високи от нормалните.

 

Дозировка на ацетилсалицилова киселина

Началната доза ацетилсалицилова киселина преди тромболизата трябва да бъде не по-малка от 250 mg (250-350 mg), последвани от 75-150 mg дневно поне до изписването.

 

Противопоказания

Rapilysin е противопоказан при пациенти с известна повишена чувствителност към лекарствената съставка (reteplase), полисорбат 80 или някоя друга съставка.

Тъй като тромболитичната терапия увеличава риска от кървене, reteplase е противопоказан в следните случаи:

-         Данни за хеморагична диатеза;

-         Пациенти, провеждащи едновременно лечение с перорални антикоагуланти (напр. warfarin sodium);

-         Вътречерепна неоплазма, артериовенозна малформация или аневризма;

-         Неоплазма с повишен риск от кървене;

-         Анамнестични данни за мозъчно-съдов инцидент;

-         Скорошен (до 10 дни) продължителен и интензивен външен сърдечен масаж;

-         Тежка неконтролирана хипертония;

-         Активна пептична язва;

-         Портална хипертония (варици на хранопровода);

-         Тежко чернодробно или бъбречно увреждане;

-         Остър панкреатит, перикардит, бактериален ендокардит;

-         Диабетна хеморагична ретинопатия или друго хеморагично офталмологично състояние;

-         До 3 месеца след масивен кръвоизлив, тежка травма или голяма операция (напр. байпас на коронарна артерия, вътречерепна или интраспинална хирургия или травма), раждане, органна биопсия, предшестваща пункция на кръвоносни съдове, които не могат да се компресират.

 

Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

 

Reteplase трябва да се прилага само от лекари, които имат опит в провеждане на тромболитично лечение и при наличие на условия за установяване на необходимостта от такова лечение.

 

Всеки пациент, при който се обмисля лечение с reteplase, трябва да бъде подложен на внимателна преценка.

 

Кървене: Най-честото усложнение при лечение с reteplase е кървенето. При следните състояния рискът от лечение с reteplase може да се увеличи и поради това трябва да се съпостави с очакваната полза от лечението:

-         Мозъчно-съдова болест;

-         Систолно артериално налягане в началото над 160 mm Hg;

-         Скорошно кървене от стомашно-чревния или пикочо-половия тракт (в предхождащите 10 дни);

-         Голяма вероятност от лявостранна сърдечна тромбоза, напр. митрална стеноза с предсърдно трептене;

-         Септичен тромбофлебит или запушена артериовенозна канюла на място с тежка инфекция;

-         Възраст над 75 години;

-         Всяко друго състояние, при което кървенето представлява значителна опасност или то би било трудно за овладяване поради локализацията си.

 

Едновременното лечение с хепаринови антикоагуланти може допълнително да допринесе за кървенето. Тъй като при лечение с reteplase се лизира фибрина, може да се появи кървене от местата на скорошни убождания. Поради това тромболитичното лечение изисква голямо внимание към всички възможни места на кървене (включително местата на поставяне на катетри, местата на артериална и венозна пункция, порязвания и места на пунктиране с игла). По време на лечение с reteplase трябва да се избягва приложението на ригидни катетри, както и интрамускулни инжекции и манипулации, които не са от жизнена необходимост за пациента.

При настъпване на тежък кръвоизлив, особено мозъчен кръвоизлив, едновременното приложение на хепарин трябва незабавно да се спре. Освен това не трябва да се прави втората болус инжекция с reteplase, ако се появи тежко кървене преди приложението й. Обикновено, обаче, не се налага заместващо лечение с фактори на кръвосъсирването, тъй като времето на полуелиминиране на reteplase е относително кратко. При повечето от пациентите кървенето може да се овладее като се прекрати лечението с тромболитични средства или с антикоагуланти и се проведе заместващо лечение с течности и ръчно притискане на засегнатите съдове. Ако до 4 часа от появата на кървенето е бил прилаган хепарин, може да се обмисли прилагането на протамин. При пациенти, които не отговорят на тези консервативни мерки, може да се приложат внимателно трансфузионни продукти. Трябва да се има предвид прилагането на криопреципитат, фибриноген, прясно замразена плазма и тромбоцити, като след всяко приложение трябва да се прави клинична и лабораторна оценка на състоянието. При инфузия на фибриноген или криопреципитат е желателно да се поддържа ниво на фибриноген от 1 g/l.

 

Понастоящем, няма достатъчно данни за приложение на reteplase при пациенти с диастолно налягане над 100 mm Hg преди началото на тромболитичното лечение.

 

Аритмии: Коронарната тромболиза може да стане причина за поява на аритмии, свързани с реперфузия. Поради това се препоръчва при прилагане на reteplase да има готовност за прилагане на антиаритмични средства в случай на брадикардия и/или камерни тахиаритмии (напр. вентрикуларна тахикардия или трептене).

 

Повторно прилагане: Тъй като до момента няма опит с повторно прилагане на reteplase, то не се препоръчва. Не е наблюдавано, обаче, образуване на антитела срещу молекулата на reteplase.

Ако се развие анафилактоидна реакция, инжектирането трябва незабавно да се преустанови и да се проведе подходящо лечение.

 

Приложение в детска възраст: Безвредността и ефективността на reteplase в детска възраст не са установени. Не се препоръчва прилагане на reteplase при деца.

 

 

Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие

 

Не са провеждани официални клинични проучвания върху взаимодействието на reteplase с други често прилагани при пациенти с ОМИ лекарства. Ретроспективният анализ на клинични изпитвания не разкрива наличие на клинично значими взаимодействия с лекарства, прилагани обикновено едновременно с reteplase при пациенти с остър миокарден инфаркт. Хепарин, антагонисти на витамин К и лекарства, които променят тромбоцитната функция (като ацетилсалицилова киселина и dipyridamole и abciximab), могат да повишат риска от кървене, ако се прилагат преди, по време или след лечение с reteplase.

 

Трябва да се обърне внимание на този ефект, особено в периоди на ниско плазмено съдържание на фибриноген (до около 2 дни след фибринолитично лечение при ОМИ).

 

 

Бременност и кърмене

 

Няма достатъчно данни от приложението на reteplase при бременни жени. Проучванията върху животни са показали репродуктивна токсичност. Потенциалният риск за човека е неизвестен.

 

Rapilysin 10 U не трябва да се използва по време на бременност освен при категорична необходимост, напр. при животозастрашаващи ситуации.

 

Не е известно дали reteplase се екскретира в кърмата. В първите 24 часа след прилагане на тромболитично лечение кърмата трябва да се изхвърля.

 

Ефекти върху способността за шофиране и работата с машини

Не е приложимо.

 

Нежелани лекарствени реакции

 

Споразумение за честотата на MedDRA

Много чести               > 1/10

Чести                          > 1/100, < 1/10

Нечести                      > 1/1000, < 1/100

Редки                          > 1/10000, < 1/1000

Много редки               > 1/10000 (включително отделни съобщения)

 

Нарушения на имунната система

 

-          Нечести: реакции на свръхчувствителност (напр. алергични реакции);

-          Отделни съобщения: сериозни анафилактични/анафилактоидни реакции.

 

Наличните данни за reteplase не показват антитяло-медииран произход на тези реакции на свръхчувствителност.

 

Психиатрични нарушения

 

-          Отделни съобщения: делир, остър мозъчен синдром, ажитация, объркване, депресия и психоза.

 

Исхемични или хеморагични мозъчно-съдови събития може да допринасят или да определят тези състояния.

 

Нарушения на нервната система

 

-          Нечести: наблюдаван е мозъчен кръвоизлив.

 

Систолно артериално налягане над 160 mm Hg преди тромболиза с reteplase е било свързано с повишен риск от церебрално кървене. Рискът от интракраниално кървене  нараства с увеличаване на възрастта. Рядко се е налагало кръвопреливане. Смърт и трайно инвалидизиране са често съобщавани при пациенти, които са прекарали инсулт (включително интракраниално кървене) и други сериозни епизоди на кървене.

 

-          Отделни съобщения: събития, свързани с нервната система (напр. епилептичен гърч, гърч, афазия, нарушения на говора, делир, остър мозъчен синдром, ажитация, объркване, депресия, психоза).

 

Исхемични или хеморагични мозъчно-съдови събития може да допринасят или да определят тези състояния.

 

Очни нарушения

 

-          Нечести: наблюдаван е кръвоизлив в окото.

 

Сърдечни нарушения

 

Както и при другите тромболитични средства, следните събития се съобщават като последица от миокарден инфаркт и/или приложение на тромболитици.

 

-          Много често: рецидивираща исхемия/стенокардия и сърдечна недостатъчност / белодробен оток;

-          Често: аритмии (напр. пълен АV-блок, камерно трептене/мъждене, камерна тахикардия/фибрилация, електромеханична дисоциация (ЕМД), сърдечен арест, кардиогенен шок и повторен инфаркт;

-          Не често: наблюдавани са митрална регургитация и хемоперикард.

 

Тези сърдечносъдови събития могат да бъдат животозастрашаващи и да доведат до смърт.

 

Съдови нарушения

 

Както при другите тромболитични средства, следните събития се съобщават като последица от миокарден инфаркт и/или приложение на тромболитици.

-          Много често: хипотония;

-          Нечесто: белодробен емболизъм, други системни емболизми/мозъчен емболизъм и дефект на камерния септум.

 

Тези сърдечносъдови събития могат да бъдат животозастрашаващи и да доведат до смърт.

 

Респираторни, торакални и медиастинални нарушения

 

- Нечести: наблюдавани са епистаксис и хемоптиза.

 

Стомашно-чревни нарушения

 

Най-честата нежелана реакция, свързана с приложението на reteplase, е кръвоизлив.

-          Често: стомашно-чревен (напр. хематемеза, мелена), кървене от венците;

-          Нечесто: ретроперитонеално кървене.

 

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

 

-          Нечесто: наблюдавани са екхимози.

 

Бъбречни и пикочни нарушения

 

-          Често: наблюдавано е кървене от пикочо-половия тракт.

 

Общи нарушения и състояния на мястото на инжектирането

 

Най-честата нежелана реакция, свързана с приложението на reteplase, е кръвоизлив.

-          Много често: на мястото на инжектиране (напр. хематом);

-          Много често: локална реакция на мястото на инжектирането, напр. може да се появи чувство за парене.

 

Предозиране

 

При предозиране може да се очаква изчерпване на фибриногена и останалите фактори на кръвосъсирване (напр. коагулационен фактор V) с последващ риск от кървене.

 

ФАРМАКОЛОГИЧНИ данни

 

Фармако-терапевтична група: антитромботично средство, АТС код: B01 AD 07.

 

След венозна болусна инжекция на 10+10 U при пациенти с остър миокарден инфаркт reteplase антигенът се разпределя в плазмата с доминантно време на полуелиминиране (t1/2a) 18 ± 5 минути и се елиминира с терминално време на полуелиминиране (1/2b) 5.5 часа ± 12.5 минути при клирънс 121 ± 25 ml/min. Активността на reteplase се очиства от плазмата със скорост 283 ± 101 ml/min. Това води до доминантно време на полуелиминиране (t1/2a) 14.6 ± 6.7 минути и терминално време на полуелиминиране (t1/2b) 1.6 часа ± 39 минути. Само незначително количество reteplase се открива в урината с имунологични методи. Няма точни данни за главните пътища на елиминиране на reteplase при хора и поради това не е известно какви са последствията от съпровождаща лечението чернодробна или бъбречна недостатъчност. Опитите с плъхове показват, че черният дроб и бъбреците са основните органи на активно поемане и лизозомно разграждане на продукта.

 

Допълнителните проучвания върху проби от човешка плазма in vitro дават основание да се счита, че свързването в комплекси с С1-инактиватор, a2-антиплазмин и a2-антитрипсин допринася за инактивирането на reteplase в плазмата. Относителното значение на инхибиторите при инактивиране на reteplase намалява по следния начин: С1-инактиватор  > a2-антиплазмин > a2-антитрипсин.

 

Времето на полуелиминиране на reteplase при пациенти с ОМИ е било удължено в сравнение със здрави доброволци. Не може да се изключи допълнително удължаване на времето на полуелиминиране на reteplase при пациенти с миокарден инфаркт и тежко увредена чернодробна или бъбречна функции, но до момента няма клинични данни за фармакокинетиката на reteplase при подобни пациенти. Проучванията върху животни показват, че при тежко увредена бъбречна функция и изразено увеличение на серумния креатинин и серумната урея трябва да се очаква удължаване на времето на полуелиминиране на reteplase. Леко увредената бъбречна функция не е повлияла значимо фармакокинетичните свойства на reteplase.

 

Предклинични данни за безопасност

 

Проучвания върху острата токсичност са извършени при плъхове, зайци и маймуни, а подострата токсичност е проучена при плъхове, кучета и маймуни. Преобладаващият остър симптом след еднократна висока доза reteplase при плъхове и зайци е бил преходна апатия малко след инжектирането. При маймуните cynomolgus седативният ефект е варирал от лека апатия до загуба на съзнание, причинена от обратимо, дозо-зависимо спадане на артериалното налягане. Имало е увеличен риск от кървене на мястото на инжектиране.

 

Проучванията върху подострата токсичност не са показали неочаквани нежелани събития. При кучета многократното приложение на човешкия пептид reteplase е довел до поява на имунологични-алергични реакции. Генотоксичността на reteplase е изключена посредством провеждане на пълен набор тестове в различни генетични точки in vitro и  in vivo.

 

 

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

 

Помощни съставки

Tranexamic acid, di-potassium-hydrogen phosphate, phosphoric acid, sucrose, polysorbate 80.

 

Несъвместимости

Хепарин и Rapilysin са несъвместими, когато се комбинират в разтвор. Може да съществуват и други несъвместимости. Не трябва да се добавя друго лекарство към инжекционния разтвор.

 

Други лекарства не трябва да се инжектират през системата, запазена за Rapilysin, както по същото време, така и преди и след инжектирането на Rapilysin. Това се отнася за всички продукти, включително хепарин и ацетилсалицилова киселина, които трябва да се прилагат преди и след приложението на reteplase, за да се намали рискът от повторна тромбоза.

 

При пациентите, при които се налага да се използва същата система, тя (включително и Y-образна система) трябва да се промие щателно с 0.9% натриев хлорид или 5% разтвор на декстроза преди и след инжектирането на Rapilysin.

 

Срок на годност

3 години.

Приготвеният разтвор трябва да се използва веднага. След приготвянето му разтворът трябва да се инспектира визуално. Трябва да се инжектират само бистри, безцветни разтвори. Ако разтворът не е бистър и безцветен, той трябва да се изхвърли.

 

Специални предпазни мерки при съхранение

Rapilysin 10 U трябва да се съхранява в оригиналната опаковка при температура от 2°С до 25°С.

При продължително съхранение лиофилизатът трябва да се пази от излагане на светлина.

 

Вид и съдържание на опаковката

2 флакона с прах за инжекционен разтвор; всеки флакон съдържа 0.56 reteplase 10 U;

2 предварително напълнени спринцовки с по 10 ml вода за инжекции;

2 устройства за приготвяне на разтвора и 2 игли 19 G 1.