Propranolol

таблетки

 

 

СЪДЪРЖАНИЕ

 

Продуктов профил

Клинична фармакология

Индикации

Дозировка и приложение

Профил на безопасност

Заключение

Библиография

 

ПРОДУКТОВ ПРОФИЛ

 

Кратки данни за продукта

Лекарственият продукт Propranolol е синтетичен бета-адренергичен рецепторен блокер, който химически е 1-изопропиламино-3-1-нафтилокси-2-пропанол хидрохлорид.

Фиг. 1. Пропранолол хидрохлорид

Предлага се под формата на таблетки от 25 мг. за перорално приложение.

Една таблетка от 25 мг Propranolol, производство на Балканфарма АД съдържа 25 мг пропранолол хидрохлорид.

Той е бяла кристална съставка, стабилна на въздух и в разтвор. Разтваря се във вода и етанол. Молекулното му тегло е 295.81

 

Области на приложение

Ангина пекторис, дължаща се на коронарна атеросклероза

Артериална хипертония

Сърдечни аритмии

 

Регистрационен статус в България – в процедура на пререгистрация

 

Фиг. 2. През 1988 година сър Джеймс Блейк получава Нобеловата награда по медицина за откриването на пропранолола.

 

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ

Пропранололът е неселективен бета-адренорецепторен блокер, без друга активност върху автономната нервна система. Той специфично се конкурира с стимулаторите на бета-адренорецепторите за достъпните рецепторни места. Когато достъпът до адренорецепторите е блокиран с пропранолол , се наблюдава намаление на дромотропните, инотропните и вазодилататорните отговори към бета-адренергичната стимулация. Потиска симпатикусовата възбудимост на сърцето и оказва стабилизиращо влияние върху клетъчно-мембранния потенциал.  Основните ефекти на препарата върху сърдечно-съдовата система се изразяват в забавяне провеждането на възбуждението, удължаване рефрактерния период, намаляване амплитудата на сърдечните съкращения и кислородната консумация на миокарда.  Препаратът влияе на сърдечната хемодинамика, като пренасочва коронарния кръвоток от субепикардиалния към субендокардиалния слой на миокарда. Пропранолол понижава артериалното налягане и оказва изразено антиаритмично и антистенокардно действие.

При перорален прием се резорбира в 90%, като при една и съща доза плазменото му ниво може да се различава поради first pass метаболизма, който претърпява. Пиковия ефект настъпва от един до един и половина часа. Бетаблокиращата му плазмена концентрация е 50 - 100 ng / ml.  Притежава висока липидна разтворимост и 90 - 95% от него са свързани с плазмените протеини.  Метаболизира се интензивно в черния дроб. Биологичния полуживот е приблизително четири часа. Отделя се 90% през бъбреците. Не кумулира при бъбречна недостатъчност.

Няма проста корелация между дозата (или плазменото ниво) и терапевтичния ефект. В клиничната практика се наблюдава големи разлики между ефективните дози в различни пациенти. Основната причина за това е, че сизпатикусовия тонус варира широко между различни индивиди. Тъй като няма достоверен тест за оценка на симпатикусовия тонус за да се определи с каква доза ще се постигне бета блокада, определянето на точната доза става с титриране.

Механизмът на антихипертензивното действие на пропранолола не е напълно изяснен. Между участващите фактори са: а) намален сърдечен дебит б) потискане на отделянето на ренин от бъбреците в)намаляване на тоничната симпатикусова импулсация от вазомоторните центрове в мозъка. Въпреки че периферната съдова резистентност нараства първоначално, впоследствие тя се установява на нива по-ниски от тези преди началото на терапията. Ефектът върху плазменият обем е минимален. Установено е и леко нарастване на серумният калий при лечение на хипертоници с пропранолол.

При ангина пекторис пропранололът намалява кислородната консумация на миокарда чрез блокиране на индуцираното от катехоламините нарастване на сърдечната честота, систолното артериално налягане и скоростта и силата на миокардната контракция. По време на натоварване пропранололът забавя появата на болка и увеличава работния капацитет.

Пропранололът има антиаритмичен ефект в дозите причиняващи бета-блокада и това е неговият основен антиаритмичен механизъм на действие. В дози по-големи от тези причиняващи бета-блокада, той има мебраностаблизиращ ефект (като хинидина и анестетиците), чието значение е неясно.

Механизмът на антимигренозният ефект на пропранолола е неизяснен. Демонстрирано е наличието на бета-адренорецептори в съдовете на меката мозъчна обвивка.

Вероятно антитереморният ефект на пропранолола е чрез бета-2 (несърдечните) адренорацептори. Клиничните проучвания показват ползата от пропранолола при физиологичен и есенциален (фамилен) тремор.

Бета-рецепторната блокада може да е полезна в състояния при които, поради патологични или функционални промени, повишената симпатикусова активност е вредна за пациента. Но има и състояния, в които симпатикусовата стимулация е витална. Например при тежка остра сърдечна недостатъчност, камерната функция се подържа от повишената симпатикусова активност. При AV-блок, по-голям от първа степен, бета блокадата би влошила допълнително проводимостта. При бронхиална констрикция, бета блокадата намалява адренергичната бронходилататорна активност, която трябва да бъде съхранена в пациентите с бронхоспазъм.

Пропранололът не се диализира значително.

Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) е мултицентрово, рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, финансирано от National Heart, Lung and Blood Institute, проведено в 31 американски центъра (плюс един в Канада) в 3,837 пациенти, без анамнеза за тежка застойна сърдечна недостатъчност, значими проводни нарушения, слединфарктна стенокардия, които са преживяли острата фаза на миокарден инфаркт. Припранололът се е прилагал три пъти дневно в дози или от 60 мг или от 80 мг, според постигнатото артериално налягане след начално лечение с 40 мг трикратно дневно. Терапията с пропранолол хидрохлорид, започната 5 до 21 дни след миокардния инфаркт е показано че намалява общата смъртност до 39 месеца (най-дългия период на проследяване в това проучване). Това се дължи главно на намаляване на сърдечно – съдовата смъртност. Протективният ефект на пропранолола е налице, независимо от възрастта, пола или локализацията на инфаркта. Спрямо плацебо, общата смъртност е редуцирана с 39% на 12-ия месец и с 26% през следващият период на проследяване от 25 месеца.

Norwegian Multicenter Trial, в което пропранололът се е прилагал 40 mg четирикратно дневно, показва резултати, подкрепящи изводите на BHAT.

Въпреки че клиничните проучвания са проведени с трикратно или четирикратно дневно дозиране на пропранолола, клиничните, фармакологичните и фармакокинетични данни дават основания да се смята, че двукратното дневно приложение на пропранолола ще е достатъчно за лечение на постинфарктни пациенти.

Клинични основания:  В BHAT, пациентите на Propranolol са получавали 180 mg/ден (82% от пациентите) или 240 mg/ден (18% от пациентите). Те са приемали три пъти медикаментите с трите хранения дневно. Това е довело до междудозов интервал през нощта от 12 до 14 часа, което е аналогично на интервала при двукратно дневно приложение.

Фармакологични основания: Проучвания в здрави доброволци показват 90 mg пропранолол двукратно водят до бета блокада, не по-малка от  60 mg трикратно.

Фармакокинетични основания: В проучване на биодостъпността в здрави доброволци е показано, че 180 мг пропранолол дневно дадени на два приема водят да нива в кръвта съпоставими с нивата при трикратно приложение на същото общо количество.


 

ИНДИКАЦИИ

Хипертония

Пропранололът е индициран за лечение на артериалната хипертония. Неговата употреба се препоръчва и от Световната здравна  организация  (WHO) и от Седмия доклад на Обединения национален комитет на САЩ (JNC VII) издаден на 21 май 2003 г. Той може да се използва самостоятелно и в комбинация с други антихипертензивни медикаменти, особено тиазидни диуретици.

Ангина пекторис, дължаща се на коронарна атеросклероза

Пропранололът е индициран за продължителна терапия на пациентите с ангина пекторис.

Сърдечни аритмии

Надкамерни аритмии:

a) парксизмални атриални тахикардии, особено аритмиите причинени от катехоламини или дигиталис или асоциирани с Wolff-Parkinson-White синдром.

b) персистираща, неовладяваща се синусова тахикрадия пречеща на ежедневната дейност на пациента.

c) тахикардии и аритмии при тиреотоксикоза, когато причиняват дистрес или повишен риск и когато е нужен незабавен ефект за допълнителна краткотрайна (2 to 4 седмици) терапия. Пропранололът може да се използва заедно, но не вместо, специфичната терапия.

d) персистиращи предсърдни екстрасистоли, пречещи на ежедневната дейност на пациента, когато не се овладяват с конвенционалните мерки.

e) предсърдно трептене и мъждене, когато камерната честота не може да се контролира само с дигиталис, или когато дигиталисовата терапия е противопоказана.

 

Камерни аритмии:

Камерните тахикардии не отговарят на пропранолола така предсказуемо, както надкамерните тахикардии.

a) Камерни тахикардии: С изключение на тези, индуцирани от катехоламини, пропранололът не е лекарство на първи избор. В ситуации, когато техниките за кардиоверзия или другите лекарства не са индицирани или са противопоказани, пропранололът може да се има предвид.

b) персистиращи камерни екстрасистоли, пречещи на ежедневната дейност на

Тахиаритмии при дигиталисова интоксикация: Ако причинените от дигиталисова интоксикации тахиаритмии персистират, въпреки спирането на дигиталиса и коригирането на електролитните нарушения, те са обикновено обратими с перорален пропранолол. Може да настъпи тежка брадикардия.

 

Миокарден инфаркт

Пропранололът е индициран за намаляване сърдечно - съдовата смъртност в пациенти, преживяли острата фаза на миокардния инфаркт и които са клинично стабилни.

Мигрена

Пропранололът е индициран за профилактика на пристъпите на мигренозно главоболие. Ефектът на пропранололът за лечение на мигренозния пристъп, след неговото начало не е установен и пропранололът не е индициран за такава употреба.

Есенциален тремор

Пропранололът е индициран за лечение на фамилния или наследствен есенциален тремор. Фамилният или есенциален тремор представлява неволеви, ритмични осцилаторни движения, обикновено ограничени до горните крайници. Липсва в покой, но настъпва когато крайникът се държи във фиксирана позиция или в поза, срещу гравитацията или при активни движения. Пропранололът причинява намаление на амплитудата на тремора, но не и на честотата му. Пропранололът не е индициран за лечение на тремора при паркинсонизъм.

Хипертрофична субаортна стеноза

Пропранололът  е полезен в терапията на хипертрофична субаортна стеноза, особено за лечение на ангината при усилие, сърцебиенето и синкопите. Пропранололът  подобрява функционалният капацитет. Ефектът на пропранолола  се свързва с намаляване на градиента на налягането в изходния тракт, който нараства при бета рецепторна стимулация.

 

Феохромоцитом

След започване на първично лечение с алфа адренергични блокери, пропранололът може да се използва за допълнителна терапия за контрол на тахикардията периоперативно.

Опасно е да се използва пропранолол, ако не е започната преди това терапия с алфа блокери, понеже това може да доведе до заплашително покачване на артериалното налягане. Блокирането само на периферното вазодилататорно (бета) действие на адреналина, остава неговото вазоконстриктивно (алфа) действие неконтролирано. 

При неоперабилен или метастазирал феохромоцитам, пропранололът може да се използва за лечение на симптомите, дължащи се на ексцесивна бета рецепторна стимулация.

 

ДОЗИРОВКА И ПРИЛОЖЕНИЕ

Дозировките на пропранолола са различни за различните индикации.

Хипертония:  Дозата трябва да бъде индивидуализирана. Обичайната начална доза е 40 мг пропранолол два пъти дневно, независимо дали се използва самостоятелно или добавен към диуретик. Дозаа се повишава постепенно до достигене на адекватен контрол на артериалната налягане. Обичайната подържаща доза е 120 до 240 милиграма дневно. В някои случай се достига до доза 640 мг дневно. Времето за постигане на пълния антихипертензивен ефект на дадена доза пропранолол е различно, варирайки от няколко дни до няколко седмици.

Често двукратното дневно приложение на пропранолол е достатъчно да подържа артериалното налягане в нужните граници, но при някои пациенти, особено при използване на ниски дози,  към края на 12-часовия интервал налягането може да се завиши. В този случай трябва да премине или към по-висока доза или към трикратно приложение.

Ангина пекторис: Дозата трябва да бъде индивидуализирана.

Обща дневна доза от 80 до 320 мг дневно, разделена на 2 до 4 приема дневно, повишава толеранса към натоварване и намалява исхемичните промени в ЕКГ-мата. Ако лечението трябва да се преустанови, дозата се намалява плавно за няколко седмици.

Аритмии: 10мг до 30 мг три до четири пъти дневно, преди хранене и преди лягане.

Миокарден инфаркт: Препоръчваната дневна доза е 180 до 240 мг дневно раздалена на няколко приема. Въпреки, че в Beta-Blocker Heart Attack Trial е използвано трикратно приложение, а в Norwegian Multicenter Trial – четирикратно дневно приложение, клиничните, фармакологичните и фармакокинетични данни дават основания да се смята, че двукратното дневно приложение на пропранолола ще е достатъчно за лечение на постинфарктни пациенти (виж Клинична фармакология).

Мигрена: Дозата трябва да бъде индивидуализирана.

Първоначалната доза е 80 mg Propranolol, разделена на няколко приема. Дозата се повишава постепенно да достигане на оптимална антимигренозна профилактика. Обичайната ефективна доза е 160 до 240 мг дневно. Ако не се постигне достатъчен ефект за 4 до 6 седмици с максималната доза, употребата на препарата трябва да се преустанови. Препоръчва се лекарството да се спре постепенно за няколко седмици.

Есенциален тремор: Дозата трябва да бъде индивидуализирана.

Началната дозировка е 40 mg Propranolol два пъти дневно. Оптимална редукция на есенциалния тремор обикновено се достига с доза от 120 мг дневно. Понякога може да са необходими 240 до 320 мг дневно.

Хипертрофична субаортна стеноза: 20 до 40 мг три или четири пъти дневно, преди хранене и преди лягане.

Феохромоцитом: Предоперативно 60 mg дневно в няколко приема за три дни преди операцията, съвместно с алфа адренергични блокери.

Употреба при деца: Пероралната дозиравка за лечение на артериална хипертония  изисква индивидуална титриране, като се започва с доза 1 мг на кг. телесно тегло ( тоест по 0,5 мг на кг телесно тегло два пъти дневно)

Обичайния дозов интервал при деца е 2 до 4 мг на килограм телесно тегло за ден, разделени на два приема (тоест от 1,0 мг/кг два пъти дневно до 2,0 мг/кг два пъти дневно). Предпочита се при деца пропранололът да се дозира според телесното тегло, а не според телесната повърхност, защото така се постигат плазмени нива еквивалентни на тези при възрастните.

Съхранява се при стайна температура (приблизително 25 ° C). Разпространява се в добре затворени, непрозрачни опаковки.

ПРОФИЛ НА БЕЗОПАСНОСТ

Противопоказания:

Абсолютни:

·          кардиогенен шок,

·          тежка сърдечно-съдова недостатъчност, с изключение на случаите, когато декомпенсацията се дължи на аритмия, лечима с пропранолол,

·          AV блок II и III степен,

·          брадикардия (под 50 удара в минута),

·          бронхиална астма

Относителни - SA блок, синдром на болния синусов възел, спастични бронхити, белодробен емфизем, тежки чернодробни и бъбречни увреждания, инсулинозависим диабет, болест на Рейно, алергични заболявания, псориазис, бременност и период на кърмене.

Лекарствени взаимодействия:

При едновременна употреба с анестетици, антиаритмични средства, верапамил или МАО-инхибитори се засилва кардиодепресивното му действие.  Пропранолол може да засили хипогликемичния ефект на инсулин и оралните антидиабетни препарати.  Потенцира действието на конкурентните миорелаксанти.  Циметидин може да потисне ензимите, метаболизиращи пропранолола и по този начин да се забави неговото елиминиране.

Съвместното приложение с ерготамин може да доведе до засилена периферна вазоконстрикция (студени крайници).

Пропранолол може да засили токсичните ефекти на дигиталисовите гликозиди и да се развие брадикардия.  При паралелна употреба може да засили синдрома на отнемане на клонидин, поради което клонидин трябва да се спира няколко дни след като е прекратено лечението с пропранолол.

Предпазни мерки:

Лечението с пропранолол се започва с малки дози поради кардиодепресивното му действие.

Прекратяването на лечението трябва да става постепенно в продължение на 7 - 8 дни, особено при болни с исхемична болест на сърцето, тъй като при рязко спиране може да се предизвика стенокарден пристъп и ритъмно нарушение.

При лечение с проранолол е необходимо системно проследяване на пулса - в покой не трябва да пада под 50 - 55 удара в минута.

Внимателно да се употребява при водачи на моторни превозни средства и оператори на машини, тъй като може да отслаби реакциите.

Странични ефекти:

Рядко може да предизвика гадене, повръщане, главоболие, виене на свят, парестезии, нарушение на съня, депресия, хипогликемия при диабетно болни, кожни реакции, утежняване на псориазис.

Развитие или засилване на сърдечна недостатъчност, брадикардия, AV блок, хипотония, спазъм на периферните съдове, бронхоспазъм, диспнея. капацитет при натоварване.

Пациентите с ХОББ често понасят добре пропранолол; ако все пак възникне бронхоспазъм е уместно лечението му с инхалаторен бета агонист.

Пропранололът повишава серумните триглицериди и намалява HDL холестерола при малък ефект върху LDL и общия холестерол.

Съобщава се за прояви на импотентност при употреба на пропранолол, така както и при всички останали антихипертензивни лекарства (10% при болните на плацебо срещу 13% при пропранолол).

Пропранололът може да маскира проявите на хипогликемия при диабет (единствен неин белег остава изпотяването, което от бета блокадата може даже да е усилено) и забавя възстановяването на кръвната захар. При диабетиците, които не са на инсулин, може да причини хипергликемия; едновременната употреба и на диуретици усилва този ефект. Въпреки това пропранололът удължават живота след миокарден инфаркт най-много на диабетиците, затова тези странични ефекти трябва да се имат предвид, но не да се ограничава употребата му при безспорни индикации.

Предозиране

Пропранололът не се диализира значимо.

Ако по време на лечението се появи брадикардия (по-малко от 50 удара в минута) или кръвното налягане се понижи значително незабавно трябва да се инжектира интравенозно атропин - 1 до 2 mg.  В случай, че това не е достатъчно се добавят и стимулатори на бета-адренергичните рецептори.

При поява на бронхоспазъм е необходимо интравенозното инжектиране на аминофилин, атропин или бета-адренергични стимуланти

При хипотония се прилагат симпатикомиметици.

При прояви на сърдечна недостатъчност – дигитализация и диуретици.

 

Употреба през бременността

Няма адекватни и добре контролирани проучвания в бременни жени. Пропранололът трябва да се използва през бременността, само ако очакваната полза оправдава възможния риск за плода.

Кърмачки:

Пропранололът се екскретира в човешкото мляко. Поради това трябва да се внимава, когато той се предписва на кърмещи жени.

 

Заключение

Propranolol е препарат съдържащ  пропранолол хидрохлорид. Пропранололът е бета блокерът, с който съвременната медицина има най-дълъг опит. Откриването на този медикамент е толкова значимо, че е удостоено с Нобеловата награда за медицина за 1988 г. Независимо от дългогодишната си употреба, пропранололът и до ден днешен фигурира сред 200-те най-продавани препарата в САЩ (включително и за последната приключила година – 2002 г.). Налице са безспорни доказателства, че пропранололът удължава живота след прекаран миокарден инфаркт, намалява стенокардните болки при ангина пекторис, понижава повишеното артериално налягане, повлиява много от сърдечните аритмии.

Може де се прилага еднакво добре, както в болнична обстановка, така и в амбулаторни условия.

 

БИБЛИОГРАФИЯ

  1. Търновска-Къдрева Р., Ст. Цолов, Н. Стоянова, С. Марчев Клинично изпитване на българския препарат Пропранолол при болни с исхемична болест на сърцето. Сърдечно-съдови заболявания 1993 г. бр. 2 стр. 6-8.
  2. Lampert R, Ickovics JR, Viscoli CJ, Horwitz RI, Lee FA.    Effects of propranolol on recovery of heart rate variability following acute myocardial infarction and relation to outcome in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am J Cardiol. 2003 Jan 15;91(2):137-42.
  3. Perez-Stable EJ, Halliday R, Gardiner PS, Baron RB, Hauck WW, Acree M, Coates TJ.    The effects of propranolol on cognitive function and quality of life: a randomized trial among patients with diastolic hypertension. Am J Med. 2000 Apr 1;108(5):359-65.
  4. Gironell A, Kulisevsky J, Barbanoj M, Lopez-Villegas D, Hernandez G, Pascual-Sedano B.    A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor. Arch Neurol. 1999 Apr;56(4):475-80.
  5. Bayliff CD, Massel DR, Inculet RI, Malthaner RA, Quinton SD, Powell FS, Kennedy RS.    Propranolol for the prevention of postoperative arrhythmias in general thoracic surgery. Ann Thorac Surg. 1999 Jan;67(1):182-6.
  6. Kaniecki RG.    A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neurol. 1997 Sep;54(9):1141-5.
  7. Shehata AR, Gillam LD, Mascitelli VA, Herman SD, Ahlberg AW, White MP, Chen C, Waters DD, Heller GV.    Impact of acute propranolol administration on dobutamine-induced myocardial ischemia as evaluated by myocardial perfusion imaging and echocardiography. Am J Cardiol. 1997 Aug 1;80(3):268-72.
  8. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I.    Effect of propranolol versus no propranolol on total mortality plus nonfatal myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart failure, and left ventricular ejection fraction > or = 40% treated with diuretics plus angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol. 1997 Jul 15;80(2):207-9.
  9. Humayun MU, Rader RS, Pieramici DJ, Awh CC, de Juan E Jr.    Quantitative measurement of the effects of caffeine and propranolol on surgeon hand tremor. Arch Ophthalmol. 1997 Mar;115(3):371-4.
  10. Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, Epstein S.    Effect of propranolol on circadian variation of myocardial ischemia in elderly patients with heart disease and complex ventricular arrhythmias. Am J Cardiol. 1995 Apr 15;75(12):837-9. 
  11. Cleophas TJ, van 't Leven M, Kauw FH, Remmert HP, Kuijper A, Zwinderman K.    Celiprolol and propranolol for unstable angina pectoris. Clin Pharmacol Ther. 1995 Jan;57(1):67-72.
  12. Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, Epstein S.    Circadian variation of sudden cardiac death or fatal myocardial infarction is abolished by propranolol in patients with heart disease and complex ventricular arrhythmias. Am J Cardiol. 1994 Oct 15;74(8):819-21. 
  13. Aronow WS, Ahn C, Mercando AD, Epstein S, Kronzon I.    Decrease in mortality by propranolol in patients with heart disease and complex ventricular arrhythmias is more an anti-ischemic than an antiarrhythmic effect. Am J Cardiol. 1994 Sep 15;74(6):613-5. 
  14. Broeder CE, Thomas EL, Martin NB, Hofman Z, Jesek JK, Scruggs KD, Wambsgans KC, Wilmore JH.    Effects of propranolol and pindolol on cardiac output during extended periods of low-intensity physical activity. Am J Cardiol. 1993 Nov 15;72(15):1188-95.
  15. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J.    Propranolol and amitriptyline in prophylaxis of migraine. Pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neurol. 1993 Aug;50(8):825-30.
  16. Strickberger SA, Fish RD, Lamas GA, Cantillon C, Bhatia S, McGowan N, Antman EM, Friedman PL.    Comparison of effects of propranolol versus pindolol on sinus rate and pacing frequency in sick sinus syndrome. Am J Cardiol. 1993 Jan 1;71(1):53-6.
  17. Kawanishi DT, Reid CL, Morrison EC, Rahimtoola SH.    Response of angina and ischemia to long-term treatment in patients with chronic stable angina: a double-blind randomized individualized dosing trial of nifedipine, propranolol and their combination. J Am Coll Cardiol. 1992 Feb;19(2):409-17.
  18. Curtis JL, Houghton JL, Patterson JH, Koch G, Bradley DA, Adams KF Jr.    Propranolol therapy alters estimation of potential cardiovascular risk derived from submaximal postinfarction exercise testing. Am Heart J. 1991 Jun;121(6 Pt 1):1655-64.
  19. Loaldi A, Montorsi P, Fabbiocchi F, Polese A, Guazzi M, De Cesare N, Guazzi MD.    Angiographic evolution of coronary atherosclerosis in patients receiving propranolol. A two-year follow-up. Chest. 1991 May;99(5):1238-42.
  20. Frishman WH, Heiman M, Soberman J, Greenberg S, Eff J.    Comparison of celiprolol and propranolol in stable angina pectoris. Celiprolol International Angina Study Group. Am J Cardiol. 1991 Apr 1;67(8):665-70.
  21. Suttorp MJ, Kingma JH, Tjon Joe Gin RM, van Hemel NM, Koomen EM, Defauw JA, Adan AJ, Ernst SM.    Efficacy and safety of low- and high-dose sotalol versus propranolol in the prevention of supraventricular tachyarrhythmias early after coronary artery bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990 Dec;100(6):921-6.
  22. Stone PH, Gibson RS, Glasser SP, DeWood MA, Parker JD, Kawanishi DT, Crawford MH, Messineo FC, Shook TL, Raby K, et al.    Comparison of propranolol, diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina. Differential effects on ambulatory ischemia, exercise performance, and anginal symptoms. The ASIS Study Group. Circulation. 1990 Dec;82(6):1962-72.
  23. Peters RW.    Propranolol and the morning increase in sudden cardiac death: (the beta-blocker heart attack trial experience). Am J Cardiol. 1990 Nov 6;66(16):57G-59G.
  24. Clifton GD, Pennell AT, Harrison MR.    Pharmacodynamics of propranolol on left ventricular function: assessment by Doppler echocardiography. Clin Pharmacol Ther. 1990 Oct;48(4):431-8.
  25. Gheorghiade M, Schultz L, Tilley B, Kao W, Goldstein S.    Effects of propranolol in non-Q-wave acute myocardial infarction in the beta blocker heart attack trial. Am J Cardiol. 1990 Jul 15;66(2):129-33.
  26. Byington RP, Worthy J, Craven T, Furberg CD.    Propranolol-induced lipid changes and their prognostic significance after a myocardial infarction: the Beta-Blocker Heart Attack Trial experience. Am J Cardiol. 1990 Jun 1;65(20):1287-91.
  27. Jafri SM, Tilley BC, Peters R, Schultz LR, Goldstein S.    Effects of cigarette smoking and propranolol in survivors of acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1990 Feb 1;65(5):271-6.
  28. Carruthers SG, Freeman DJ, Bailey DG.    Synergistic adverse hemodynamic interaction between oral verapamil and propranolol. Clin Pharmacol Ther. 1989 Oct;46(4):469-77.
  29. Jafri SM, Khaja F, McFarland T, Capone R, Dahdah S, Haywood J, Edmiston WA Jr, Tilley B, Schultz L, Goldstein S.    Efficacy of propranolol therapy after acute myocardial infarction related to coronary arterial anatomy and left ventricular function. Am J Cardiol. 1987 Nov 1;60(13):976-80.
  30. Miller NE, Nanjee MN, Rajput-Williams J, Coltart DJ.    Double-blind trial of the long-term effects of acebutolol and propranolol on serum lipoproteins in patients with stable angina pectoris. Am Heart J. 1987 Oct;114(4 Pt 2):1007-10.
  31. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J.    Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol. 1987 May;44(5):486-9.
  32. Holtzman JL, Finley D, Johnson B, Berry DA, Sirgo MA.    The effects of single-dose atenolol, labetalol, and propranolol on cardiac and vascular function. Clin Pharmacol Ther. 1986 Sep;40(3):268-73.
  33. Shivkumar K, Schultz L, Goldstein S, Gheorghiade M.    Effects of propanolol in patients entered in the Beta-Blocker Heart Attack Trial with their first myocardial infarction and persistent electrocardiographic ST-segment depression. Am Heart J. 1998 Feb;135(2 Pt 1):261-7.
  34. Gheorghiade M, Shivkumar K, Schultz L, Jafri S, Tilley B, Goldstein S.    Prognostic significance of electrocardiographic persistent ST depression in patients with their first myocardial infarction in the placebo arm of the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am Heart J. 1993 Aug;126(2):271-8.
  35. Gheorghiade M, Schultz L, Tilley B, Kao W, Goldstein S.    Natural history of the first non-Q wave myocardial infarction in the placebo arm of the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am Heart J. 1991 Dec;122(6):1548-53.
  36. 5:  Peters RW.    Propranolol and the morning increase in sudden cardiac death: (the beta-blocker heart attack trial experience). Am J Cardiol. 1990 Nov 6;66(16):57G-59G.
  37. Gheorghiade M, Schultz L, Tilley B, Kao W, Goldstein S.    Effects of propranolol in non-Q-wave acute myocardial infarction in the beta blocker heart attack trial. Am J Cardiol. 1990 Jul 15;66(2):129-33.
  38. Byington RP, Worthy J, Craven T, Furberg CD.    Propranolol-induced lipid changes and their prognostic significance after a myocardial infarction: the Beta-Blocker Heart Attack Trial experience. Am J Cardiol. 1990 Jun 1;65(20):1287-91.
  39. Haywood LJ.    Hypertension: possible differential risk for blacks in Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT). Am J Hypertens. 1989 Nov;2(11 Pt 1):865-8.
  40. Goldstein S, Byington R.    The Beta Blocker Heart Attack Trial: recruitment experience. Control Clin Trials. 1987 Dec;8(4 Suppl):79S-85S.
  41. Davis BR, Furberg CD, Williams CB.    Survival analysis of adverse effects data in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Clin Pharmacol Ther. 1987 Jun;41(6):611-5.
  42. Peters RW, Byington R, Arensberg D, Friedman LM, Romhilt DW, Barker A, Laubach C, Wilner GW, Goldstein S.    Mortality in the beta blocker heart attack trial: circumstances surrounding death. J Chronic Dis. 1987;40(1):75-82.
  43. Walle T, Byington RP, Furberg CD, McIntyre KM, Vokonas PS.    Biologic determinants of propranolol disposition: results from 1308 patients in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Clin Pharmacol Ther. 1985 Nov;38(5):509-18.
  44. Byington R, Goldstein S.    Association of digitalis therapy with mortality in survivors of acute myocardial infarction: observations in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. J Am Coll Cardiol. 1985 Nov;6(5):976-82.
  45. Bell RL, Curb JD, Friedman LM, Payne GH.    Termination of clinical trials: the beta-blocker heart attack trial and the hypertension detection and follow-up program experience. Control Clin Trials. 1985 Jun;6(2):102-11.
  46. Bell RL, Curb JD, Friedman LM, McIntyre KM, Payton-Ross C.    Enhancement of visit adherence in the national beta-blocker heart attack trial. Control Clin Trials. 1985 Jun;6(2):89-101.
  47. Morganroth J, Lichstein E, Byington R.    Beta-Blocker Heart Attack Trial: impact of propranolol therapy on ventricular arrhythmias. Prev Med. 1985 May;14(3):346-57.
  48. Friedman LM, Byington RP.    Assessment of angina pectoris after myocardial infarction: comparison of "Rose Questionnaire" with physician judgment in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am J Epidemiol. 1985 Apr;121(4):555-62.
  49. Byington RP, Curb JD, Mattson ME.    Assessment of double-blindness at the conclusion of the beta-Blocker Heart Attack Trial. JAMA. 1985 Mar 22-29;253(12):1733-6.
  50. Furberg CD.    The Beta-blocker Heart Attack Trial. Z Kardiol. 1985;74 Suppl 6:159-63.
  51. Byington RP.    Beta-blocker heart attack trial: design, methods, and baseline results. Beta-blocker heart attack trial research group. Control Clin Trials. 1984 Dec;5(4):382-437.
  52. Hawkins CM, Richardson DW, Vokonas PS.    Effect of propranolol in reducing mortality in older myocardial infarction patients. The Beta-Blocker Heart Attack Trial experience. Circulation. 1983 Jun;67(6 Pt 2):I94-7.
  53. Goldstein S.    Propranolol therapy in patients with acute myocardial infarction: the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Circulation. 1983 Jun;67(6 Pt 2):I53-7.
  54. Lichstein E, Morganroth J, Harrist R, Hubble E.    Effect of propranolol on ventricular arrhythmia. The beta-blocker heart attack trial experience. Circulation. 1983 Jun;67(6 Pt 2):I5-10.
  55. Goldstein S.    The Beta-Blocker Heart Attack Trial in perspective. Cardiology. 1983;70(5):255-62.
  56. Goldstein S.    The beta blocker heart attack trial: at last, an effective medical therapy to prevent death from coronary heart disease. Henry Ford Hosp Med J. 1982;30(3):173-4. 
  57. Furberg C.    The beta-blocker heart attack trial. Br J Clin Pharmacol. 1982;14 Suppl 1:3S-5S.