Isosorbit – 5 - mononitrat

таблетки с незабавно освобождаване

 

 

 

 

 

 

СЪДЪРЖАНИЕ

 

Продуктов профил                                                                

Фармакодинамика                                                                 

Фармакокинетика                                                                  

Клинично приложение                                                          

Профил на безопасност                                                      

Заключение                                                                            

Библиография                                                                       


 

ПРОДУКТОВ ПРОФИЛ

 

Кратки данни за продукта

Лекарственият продукт изосорбид-5-мононитрат спада към групите на антистенокардните лекарства и към коронарните вазодилататори.

Настоящата статия се отнася за  формата на таблетки за перорално приложение с незабавно освобождаване на субстанцията (неретардни).

Изосорбид мононитратът, органичен нитрат, основен биологично активен метаболит на изосорбид динитрата, е вазодилататор с ефект и върху вените и върху артериите.

Химическото име на изосорбид мононитрата е 1,4:3,6-dianhydro-,D-glucitol 5-nitrat.

Той е бяла кристална съставка, без мирис, стабилна на въздух и в разтвор. Разтваря се в вода, етанол, метанол, хлороформ, етил ацетат и дихлорметан.

 


ФАРМАКОДИНАМИКА

 

Изосорбид мононитратът е основния активен  метаболит на изосорбид динитрата; основните клинични ефекти на динитрата се отдават на мононитрата.

Механизъм на действие на молекулярно и клетъчно ниво

Нитратите оказват ефекта си имитирайки действието на отделяния от ендотелните клетки релаксиращ фактор (endotelium-derived relaxing factor EDRF), който води до разпускане на гладката мускулатура. Химически той бе идентифициран като азотен окис (NO). Произвеждана се от ендотелните клетки от L-аргинин. Служи за да адаптира диаметъра на кръвоносните съдове към кръвотока. Усилването на кръвотока, напр. от вазодилатация на дисталното съдово русло, води до повишено триене върху ендотела на проксималните съдове. Този увеличен стрес (shear stress) е стимул за отделяне на EDRF, който води до вазодилатация.

Нитротерапията представлява заместителна терапия за неуспелия ендогенен механизъм. Изосорбид мононитрата, прониквайки в гладкомускулните клетки, с участието на сулфхидрилните групи (-SH) от цистеина образува азотен окис, които активира гуанилатциклазата. Образувания от нея cGMP води до релаксация на гладкомускулната клетка. Заради директното му действие върху гладкомускулните клетки изосорбид мононитратът е независим от ендотела вазодилататор.

Действие на системно ниво

1. Намаляване на преднатоварването на сърцето

Основния фармакологичен ефект на изосорбид мононитрата и на всички органични нитрати е релаксация на гладките мускули,  водеща до дилатация на периферните артерии и вени, особено последните. Дилатацията на вените води до периферно депониране на кръвта, намалява венозния приток към сърцето и имитира ефекта на флеботомия. Така намалява левокамерното теледиастолно налягане и пулмокапилярното налягане (преднатоварването). При нормални сърца (които се намират в първата половина на кривата на Старлинг) нитратите намалявайки преднатоварването намаляват и ударния обем. При сърдечна недостатъчност обаче (т.е. във втората половина на кривата на Старлинг) намаленото от нитратите преднатоварване увеличава ударния обем.

2. Намаляване на следнатоварването на сърцето

Артериоларната релаксация намалява системното съдово съпротивление, систолното артериално налягане и средното артериално налягане (следнатоварването).

3. Коронарна дилатация.

Отчита се дилатирация и на големите коронарни артерии, дори и на епикардни стенози. Това са главно ексцентрични лезии и нитратът релаксира мускулните клетки в тази част на коронарната стена, която не е обхваната от плаката. Дори и малко увеличение на стеснения артериален лумен води до значимо намаление на съпротивлението за кръвотока през стеснението.

4. Други ефекти

Изосорбид мононитрата най-силно релаксира гладката мускулатура на съдовете, но има и ефект върху бронхиоларните, гастроинтестиналните, уретерните и маточните гладки мускули.

Толеранс към изосорбид мононитрата:

Към изосорбид мононитрата се наблюдава привикване, така както и към останалите нитрати. Развива се само при тези терапевтични схеми които поддържат непрекъснато високо ниво на нитрати в кръвта, като се появява още след втория - третия ден. Ежедневното осигуряване на поне 8-10 часа без нитрати в кръвта го предотвратява. Един път развил се, толеранса изчезва 12-24 часа след прекратяване на терапията. Това време за възстановяване на ефекта не зависи от продължителността на предшестващата терапия.

Налице са индивидуални вариации в скоростта на привикване. То първо се изявява в артриалната система и води до изчезване на снижението на артриалното налягане и главоболието и доминиране на тахикардия. След това засяга и венозната система с намаление на антиангинозния нитратен ефект. Именно поради доминирането на толеранса в артриалната система нитратите не се използват за продължителна терапия на артриалната хипертония.

Толеранса между нитратите е кръстосан. Например ако е създаден с изосорбид мононитрат, даването на по-висока доза нитроглицерин ще има ефект, но той ще е по-слаб.

Механизми на толеранса: Толеранса към изосорбид мононитрата има поне три механизма, относителния дял на които варира при различни индивиди и в различни ситуации:

1) Постепенно отслабване на вазодилатативния му ефект вследствие на намалена трансформация в NO и S-нитрозотиоли. Според някои това се дължи на изчерпване на сулфхидрилните групи необходими за образуване на NО от нитратите. Нитратния толеранс според някои автори се облекчава от инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и най-вече от съдържащите сулфхидрилни групи, напр. каптоприл.

2) За привикването допринася и рефлекторното неврохуморално и симпатикусово активиране, което контрабалансира ефекта на вазодилатацията. Настъпва задръжка на течности, поради което закономерно в началото на нитротерапията хематокрита намалява. Увеличения вътресъдов обем заличава ефекта от венодилатацията.

3) В хода на нитротерапията настъпва изтегляне на течности от интерстициума навътре към съдовете, вследствие на преобладаването на венозната дилатация над артериалната. По голямата част от това преместване на течности става през първите часове.

Възпрепятстване възникването на толеранс към изосорбид мононитрата.

Единственият начин да се профилактира възникването на толеранса е всеки ден да се оставя свободен от нитрати период. Конкретно за изосорбид мононитрата единствената схема, оказала се ефикасна е двукратното приемане, като първият и вторият прием са през 7 часа. Така между втората таблетка за деня и първата за следващия ден остават свободни 17 часа. Като се има предвид относително по-дългият полуживот на изосорбид мононитрата, този резултат е съвместим с данните за другите нитрати.


 

ФАРМАКОКИНЕТИКА

на изосорбид мононитрат в таблетки с незабавно освобождаване (неретардни)

 

В хората изосорбид мононитратът не претърпява “first passметаболизиране в черния дроб. Абсолютната биодостъпност на изосорбид мононитрата от таблетки изосорбид мононитрат е почти 100%. Максималната серумна концентрация на изосорбид мононитрат се постига 30 до 60 минути след перорален прием на изосорбид мононитрат.

Обема на разпределение на изосорбид мононитрата е приблизително 0.6 L/Kg и под 4% се свързва с плазмените протеини. Излъчва се от серума чрез денитрификация до изосорбид; глюкоуронизация да мононитрат глюкоуронид; и денитрификация / хидратация  до сорбитол. Никой от тези метаболити не е вазоактивен. Под 1% от приложения изосорбид мононитрат се излъчва с урината.

Полуживотът на изосорбид мононитрата е около 5 часа. Той е еднакъв и в млади и здрави хора, и в пациенти с различна степен на бъбречна, чернодробна или сърдечна увреда и в стари хора.

Поради почти 100% -овата си бионаличност при перорален прием, липсата на метаболизиране в черния дроб при първото преминаване през него, изосорбид мононитратът има предсказуеми плазмени нива, за разлика от динитрата и полуживотът му е 8 пъти по-дълъг. Поради тези фармакокинетични предимства изосорбид мононитратът има водещи пазарни позиции. По данни на NDC Health въз основа на обработката на 3,1 млн., рецепти изписани в САЩ през 2001 г., изосорбид мононитратът влиза в 100 – те най-предписвани лекарства (Top 100). За сравнение изосорбид динитратът не влиза и в Top 200. Нитроглицеринът е 199-и.


КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Клинични проучвания с изосорбид мононитрад, приложен в таблетки с незабавно освобождаване.

Контролирани проучвания с еднократно приложение на таблетки изосорбид мононитрат демонстрираха, че антистенокардната активност е налице 1 час след приема, а пиковият ефект е 1 – 4 часа след приема.

В плацебо контролирани проучвания, продължили 2-3 седмици, таблетките изосорбид мононитрат са се прилагали двукратно дневно, асиметрично (с интервали между дозите 7 и 17 часа) за да се избегне развитието на толеранс. Едно проучване тестува дози от 10 mg и 20 mg; едно проучване тестува дози от 20 mg, 40 mg и 60 mg; три проучвания изпитват само доза от 20 mg. Във всичките проучвания пациентите са с известна хронична стабилна стенокардия, и ефикасността на препарата се е оценявала със стандартен тест на тредмил. След започване на приема и поне три седмици физическият капацитет на пациентите, лекувани с 20 mg изосорбид мононитрат, е бил сигнификантно по-висок от този на пациентите лекувани с плацебо, въпреки че е имало известно намаление на ефекта с времето. Употребата на таблетки изосорбид мононитрат е била по-ефикасна от плацебото поне 12 часа след първата доза (тоест 5 часа след втората) всеки ден. Значим толеранс или rebound феномен не са били наблюдавани.

Дозата от 10 mg не е била безспорна по-добра от плацебото, докато ефекта на 40 mgовата доза е бил аналогичен на този на дозата от 20 mg. Таблетките от 60 mg са се оказали по-слабо ефективни и са били свързани с феномен на “рикошет” (ранно сутрешно влошаване).

Индикации за употреба

Таблетките изосорбид мононитрат са индицирани за профилактика и лечение на ангинозните пристъпи при исхемична болест на сърцето (ИБС). Началото на действието на перорално приложения изосорбид мононитрат не е достатъчно бързо за преодоляване на острите ангинозни епизоди.


ПРОФИЛ НА БЕЗОПАСНОСТ

на изосорбид мононитрат в таблетки с незабавно освобождаване

Контраиндикации

Алергичните реакции към органичните нитрати са екстремно редки, но съществуват. Изосорбид мононитрата е контраиндициран  при пациентите, които са алергични към него.

Внимание!

Ползата от изосорбид мононитрат при пациенти с остър инфаркт на миокарда и застойна сърдечна недостатъчност не е безспорно доказана; понеже ефектите на препарата е трудно да се прекъснат бързо, лекарството не се препоръчва в тези случаи.

Ако изосорбид мононитратът се използва при тези състояния, трябва да има внимателно клинично и хемодинамично мониториране, за да се избегне рискът от хипотония и тахикардия.

Предупреждения

Тежка хипотония, особено в изправено положение, може да настъпи дори след малки дози изосорбид мононитрат.  Затова лекарството трябва да се прилага внимателно при пациенти с хиповолемия и при болни, които са с предшестваща хипотония, независимо по  каква причина. Хипотонията, причинена от изосорбид мононитрата, може да се придружава от парадоксална брадикардия и влошаване на стенокардията.

Нитротерапията може да влоши ангинозните пристъпи при хипертрофична кардиомиопатия.

В индустриални работници с продължителна експозиция на неизвестни (вероятно високи) дози на органични нитрати, настъпва толеранс. При прекратяване на експозицията с нитрати при тях са описани гръдни болки, миокарден инфаркт и дори внезапна смърт, демонстрирайки наличието на истинска физическа зависимост. Значението на тези наблюдения за рутинната, клинична употреба на изосорбид мононитрат не е известно.

 

 

Информация за пациент, приемащ таблетки изосорбид мононитрат с незабавно освобождаване.

Пациентът трябва да бъде информиран, че антиангинозната ефикасност на таблетките се подържа чрез внимателно спазване на предписаната схема на приемане (две дози през 7 часа). За повечето пациенти това може да бъде осъществено чрез прием на първата доза при събуждане и на втората – 7 часа по-късно.

Както и при другите нитрати, дневно главоболие понякога придружава лечението с изосорбид мононитрат. При пациентите, които имат такова главоболие, това е маркер за активността на лекарството. Пациентът не трябва да предприема опити да избегне главоболието чрез промяна на времето и дозите на прием на лекарството, тъй като изчезването на главоболието може да е свързано с едновременно изчезване на антистенокардната активност. Аспирин и/или ацетаминофен, от друга страна, често успешно облекчават причиненото от изосорбид мононитрат главоболие, без да намаляват антиангинозния ефект.

Лечението с изосорбид мононитрат може да е свързано със световъртеж в изправено положение, особено след изправяне. Това може да е по-често в пациентите употребили алкохол.

Повлияване на лабораторните тестове

Нитратите и нитритите могат да повлияят цветната реакция на Zlatik-Zak, причинявайки фалшиво ниски отчитания на стойностите на серумния холестерол.

Карциногенеза, мутагенеза и влошаване на плодовитостта

Никакъв карциногенен ефект не е отбелязан в мишки,  третирани перорално за 104 седмици с дози до 900 мг/кг/ден  (превишаващи  102 пъти човешката експозиция сравнено по телесната повърхност). Плъхове третирани с 900 мг/кг/ден (превишаващи  225 пъти човешката експозиция сравнено по телесната повърхност) не са показали данни за тумори.

Никаква мутагенна активност не е регистрирана при множество in vivi и in vitro тестове.

Никакъв ефект върху плодовитостта не е наблюдаван когато изосорбид мононитрат е прилаган в мъжки и женски плъхове в дози до 500 мг/кг/ден (превишаващи 125 пъти човешката експозиция сравнено по телесната повърхност).

 

Употреба през бременността

Няма адекватни и добре контролирани проучвания в бременни жени. Изосорбид мононитратът трябва да се използва през бременността, само ако очакваната полза оправдава възможния риск за плода.

Кърмачки

Не е известно дали изосорбид мононитратът се екскретира в човешкото мляко. Понеже много лекарства се екскретират в човешкото мляко, трябва да се внимава когато той се предписва на кърмещи жени.

Деца

Сигурността и ефикасността на изосорбид мононитрата в деца не е установена.

Лекарствени взаимодействия

Вазодилататорният ефект на изосорбид мононитрата може да се насложи върху този на други вазодилататори. Алкохолът, също, има адитивен ефект в това отношение. Изразена симптоматична ортостатична хипотония е наблюдавана при комбинация на органични нитрати с блокери на калциевите канали. Затова при такова комбиниране може да се наложи коригиране дозите и на двата класа лекарства.

Странични реакции

Таблицата показва честота на страничните реакции, отбелязани в повече от 1% от пациентите в проучванията с изосорбид мононитрат. В скоби е отбелязан процентът на пациентите прекъснали лечението заради съответната причина. Средно 11% от пациентите прекъсват лечението, най-често заради главоболие.

Честота на страничните реакции към изосорбид мононитрат (прекъсванията)*

  

 6 контролирани проучвания

 92 клинични проучвания

Доза

плацебо

20 mg

(различни)

Пациенти

204

219

3344

Главоболие

9% (0%)

38% (9%)

19% (4.3%)

“Замайване”

1% (0%)

5% (1%)

3% (0.2%)

Гадене, повръщане

<1% (0%)

4% (3%)

2% (0.2%)

* Някои пациенти прекъсват по няколко причини.

 

 

Други странични реакции, в под 1% от лекуваните, и в много случаи без сигурна връзка с медикамента са:

Сърдечно-съдови: Ангина пекторис, аритмии, предсърдно мъждене, хипотония, сърцебиене, ортостатична хипотония, камерни екстрасистоли, синкоп.

Дерматологични: Сърбеж, обрив.

Гастроинестинални: Коремни болки, разстройство, диспепсия, тенезми, повръщане.

Генитоуринарни: Дизурия, полакурия,импотентност.

Различни: Астения, нарушено виждане, студена пот, диплопия, отоци, вратна ригидност.

Мускулоскелетни: Артралгия.

Неврологични: Възбуда, обърканост, хипокинезия, повишен апетит, безсъние, нервност, кошмари.

Дихателни: Бронхит, пневмония, инфекция на горните дихателни пътища.

Изключително рядко обичайните дози органични нитрати причинят метхемоглобинемия.

 

Предозиране

Предозирането се диагностицира клинично, тъй като тестовете за определяне на нивото на нитратите в кръвта не са широко разпространени. Няма конкретен антагонист на органичните нитрати. Диализата не е ефективна за отстраняване на изосорбид мононитрата. Приложението на адреналин и други артериални вазоконстриктори в тази ситуация може повече да навреди, отколкото да помогне. Уместно е повишаването на централния циркулиращ обем. В някои пациенти само повдигане на краката може да е достатъчно, в други се налага вливане на обем заместващи разтвори.

Метхемоглобинемия

Много рядко при терапия с изосорбид мононитрат се наблюдава метхемоглобинемия. При метализирането си изосорбид мононитратът се превръща в изосорбид и освободените нитратни йони могат да оксидират хемоглобина до метхемоглобин.

Нивото на метхемоглобина може да се определи в повечето лаборатории. Диагнозата се подозира при белези на влошена кислородна доставка въпреки адекватния сърдечен дебит и доброто артериално pO2. Класически метхемоглобинемичната кръв е шоколадово кафява и не си променя цвета под влияние на въздуха. Когато метехемоглобинемията се диагностицира, лекарство на избор е метиленово синьо, 1-2 mg/kg интравенозно.


Заключение

Изосорбид-5-мононитрат е антистенокарден препарат. Той притежава почти 100% бионаличност при приемане per os, не претърпява first pass метаболизиране в черния дроб и има дълъг полуживот (5 часа). Доказано профилактира ангинозните пристъпи при ИБС. При двукратно дневно приложение през 7 часа (най-често една таблетка сутрин и една 7 часа след това) не се развива значим толеранс и медикаментът остава ефикасен продължително време. Поради този благоприятен профил изосорбит мононитратът в световен мащаб измести изосорбид динитрата.

Може де се прилага еднакво добре, както в болнична обстановка, така и в амбулаторни условия.

 

 

 

 

БИБЛИОГРАФИЯ

 

  1. Niopas I, Daftsios AC, Nikolaidis N. Evaluation of the bioequivalence and pharmacokinetics of two tablet formulations of isosorbide-5-mononitrate after single oral administration in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 2002;52(3):182-6
  2. Longobardi G, Ferrara N, Leosco D, Abete P, Iannuzzi GL, Acanfora D, Furgi G, Nicolino A, Pinna G, Rengo F. Echo-dipyridamole stress test evaluation of isosorbide-5-mononitrate efficacy and tolerance in patients with coronary heart disease: interplay with sympathetic activity. J Cardiovasc Pharmacol 2000 Jul;36(1):50-5
  3. Lupanov VP, Alekseeva IA, Vasil'eva NN, Romasiuk SS, Afanas'eva IuV, Naumov VG. Comparative study of retard and non-retard forms of isosorbide-5-mononitrate in coronary patients with stable angina pectoris Klin Med (Mosk). 2000;78(11):36-8.
  4. Wennerblom B, Lurje L, Westberg S, Johansson M, Lomsky M, Vahisalo R, Hjalmarson A. Effects on heart rate variability of isosorbide-5-mononitrate and metoprolol in patients with recent onset of angina pectoris. Cardiology. 1998;89(2):87-93.
  5. Niemeyer MG, Kleinjans HA, de Ree R, Zwinderman AH, Cleophas TJ, van der Wall EE. Comparison of multiple-dose and once-daily nitrate therapy in 1212 patients with stable angina pectoris: effects on quality of life indices. Dutch Mononitrate Quality of Life (DUMQOL) Study Group. Angiology. 1997 Oct;48(10):855-62
  6. Nyberg G. Comments on 'A comparison of nifedipine once daily (Adalat LA), isosorbide mononitrate once daily and isosorbide dinitrate twice daily in patients with stable angina'. Int J Cardiol. 1997 Jun 27;60(1):107-10
  7. Poss M, Racicot D, Kiser WR. Isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris. Ann Intern Med. 1994 Oct 1;121(7):547.
  8. Thadani U, Maranda CR, Amsterdam E, Spaccavento L, Friedman RG, Chernoff R, Zellner S, Gorwit J, Hinderaker PH. Lack of pharmacologic tolerance and rebound angina pectoris during twice-daily therapy with isosorbide-5-mononitrate. Ann Intern Med. 1994 Mar 1;120(5):353-9.
  9. Schneeweiss A, Reisin L, Marmor A, Caspi A. Isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris: its efficacy and absence of tolerance and rebound with an eccentric type of administration Cardiology. 1994;84 Suppl 1:4-12. Italian.
  10. Parker JO. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol. 1993 Oct 15;72(12):871-6.
  11. Thadani U, de Vane PJ. Efficacy of isosorbide mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol. 1992 Nov 27;70(17):67G-71G
  12. Manabe T, Yamamoto A, Satoh K, Ichihara K. Tolerance to nitroglycerin induced by isosorbide-5-mononitrate infusion in vivo. Biol Pharm Bull 2001 Dec;24(12):1370-2
  13. Trenk D, Hinder M, Stengele E, Bonn R, Jahnchen E. Comparison of the initial hemodynamic effects of immediate-release versus sustained-release isosorbide-5-mononitrate following single oral doses. . J Clin Pharmacol 2000 Feb;40(2):168-76
  14. Dyderski S, Szkutnik D, Drobnik L, Szymanska-Shawkat E. The evaluation of the bioavailability of isosorbide 5-mononitrate Pol Merkuriusz Lek 1999 Aug;7(38):64-6
  15. Zhang Q, Huang X, Ji P, Fu L, Yan B, Wei S. Single and multiple dose pharmacokinetic studies of oral sustained release and non-sustained release formulations of isosorbide-5-mononitrate in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 1998 Jun;48(6):641-5

 

 

Ноември 2002 г                                                                   

София                                                                       д-р Сотир Марчев