Име, състав и лекарствена форма                                 

 

Dilatrend

Дилатренд

 

Лекарствена съставка

Carvedilol

 

Лекарствена форма

Таблетки, съдържащи 6.25, 12.5 или 25 mg carvedilol.

 

 

Характеристика на продукта

 

Carvedilol е адренергичен инхибитор, осъществяващ неселективна бета-блокада и алфа-блокада и притежава вазодилатиращи и антиоксидантни свойства. Вазодилатацията се медиира предимно чрез антагонизъм на алфа1-рецепторите.

Сarvedilol понижава периферното съдово съпротивление чрез вазодилатация и потиска ренин-ангиотензин-алдостероновата система чрез b-блокада. Активността на плазмения ренин намалява и рядко предизвиква задръжка на течности.

Сarvedilol няма вътрешна симпатикомиметична активност и притежава мембранoстабилизиращо действие.

Сarvedilol е мощен антиоксидант, дезактивира свободните кислородни радикали. Антиоксидантните свойства на сarvedilol и неговите метаболити са доказани при изпитвания с животни in vivo и in vitro, както и върху редица човешки клетъчни линии in vitro.

Сarvedilol притежава антипролиферативни свойства.

Клиничните изпитвания показват, че балансирането на вазодилатацията и бета-блокадата, които осигурява сarvedilol,  предизвиква следните ефекти:

- При хипертоници понижаването на кръвното налягане не се съпровожда с едновременно увеличаване на общото периферно съпротивление, наблюдавано при чистите бета-блокери. Сърдечната честота леко се понижава. Бъбречният кръвоток и бъбречната функция не се промененят. Периферният кръвоток остава непроменен и поради това рядко се наблюдават студени крайници, често срещани при лекарства с бета-блокиращо действие.

- При пациенти с коронарна болест сarvedilol проявява антиисхемични и антиангинални свойства. Изпитванията при остро нарушена хемодинамика показват, че сarvedilol намалява пред и след натоварването на камерите.

- При пациенти с лявокамерна дисфункция или хронична сърдечна недостатъчност сarvedilol оказва благоприятни ефекти върху хемодинамиката, подобрява изтласкващата фракция и  намалява размерите на лявата камера.

 

Carvedilol не повлиява липидния профил и серумните електролити.

 

 

Клинични данни

 

Терапевтични показания

 

Симптоматична хронична сърдечна недостатъчност (ХСН): Dilatrend е показан за лечение на стабилна лека, умерена и тежка хронична сърдечна недостатъчност като допълнение към стандартното лечение, напр. диуретици, дигоксин и АСЕ инхибитори при пациенти с еуволемия.

 

Хипертония: Dilatrend е показан за лечение на хипертония.

 

Стенокардия: Dilatrend е показан за профилактично лечение на стабилна стенокардия.

 

Дозировка и начин на приложение

Таблетките трябва да се приемат с течност. При пациенти с ХСН, Dilatrend трябва да се приема по време на хранене, с цел забавяне скоростта на абсорбция и намаляване честотата на ортостатичните ефекти.

 

Симптоматична хронична сърдечна недостатъчност (ХСН): Лечението с Dilatrend трябва да започва само под наблюдение на лекар, след задълбочена оценка на състоянието на пациента.

 

Преди всяко последващо повишение на дозата трябва да се оценява стабилността на клиничното състояние на пациента от специалист с опит в лечението на сърдечна недостатъчност. Дозата на carvedilol не трябва да се увеличава при пациенти с влошаваща се от последното посещение сърдечна недостатъчност или с признаци на декомпенсирана или нестабилна хронична сърдечна недостатъчност.

 

Дозата трябва да се титрира според индивидуалните нужди.

 

При пациентите, които получават диуретици и/или дигоксин и/или АСЕ инхибитори, дозировката на другите лекарства трябва да се стабилизира преди започване на лечение с Dilatrend.

 

Възрастни

 

Препоръчваната доза за започване на терапията е 3.125 mg два пъти дневно в продължение на две седмици. Ако тази доза се понася добре, трябва  да се увеличи през интервали не по-малки от две седмици до 6.25 mg два пъти дневно, последвано от 12.5 mg два пъти дневно и след това 25 mg два пъти дневно. Дозировката трябва да се увеличи до най-високото препоръчвано ниво, поносимо за пациента.

Препоръчваната максимална дневна доза е 25 mg два пъти дневно за всички пациенти с тежка ХСН и за пациенти с лека до умерена ХСН с тегло под 85 kg. При пациенти с лека до умерена ХСН с тегло над 85 kg препоръчваната максимална дневна доза е 50 mg два пъти дневно.

 

По време на повишение на дозата при пациенти със систолично артериално налягане под 100 mm Hg може да възникне влошаване на бъбречната и/или сърдечната функция. Поради това, преди всяко увеличение на дозата тези пациенти трябва да се оценяват от лекар за бъбречна функция и симптоми на влошаване на сърдечната недостатъчност или вазодилатация. Преходно влошаване на сърдечната недостатъчност, вазодилатация или задръжка на течности може да се лекуват с коригиране на дозата на диуретиците или АСЕ инхибиторите или с промяна или временно преустановяване на лечението с Dilatrend. При тези обстоятелства дозата на Dilatrend не трябва да се увеличава, докато симптомите на влошаване на сърдечната недостатъчност или на вазодилатация не се стабилизират.

 

Ако лечението с Dilatrend се преустанови за повече от две седмици, препоръчва се лечението да започне с 3.125 mg два пъти дневно и да се повишава според горните препоръки за дозиране.

 

Пациенти в напреднала възраст

Както при възрастните.

 

Деца

Безопасността и ефективността при деца (под 18 години) не са установени.

 

Хипертония: Препоръчва се приложение веднъж дневно.

 

Възрастни

Препоръчваната доза за започване на терапията е 12.5 mg веднъж дневно за първите два дни. След това препоръчваната доза е 25 mg веднъж дневно. Въпреки че това е адекватна доза, при повечето пациенти, ако е необходимо, дозата може да се повиши до максималната препоръчвана доза от 50 mg веднъж дневно или в разделени приеми.

 

Повишаването на дозата трябва да се извършва през интервали от най-малко две седмици.

 

Пациенти в напреднала възраст

Препоръчва се начална доза от 12.5 mg дневно. Ако отговорът е неадекватен, дозата може да се повиши до максималната препоръчвана доза от 50 mg веднъж дневно или в разделени приеми.

 

Деца

Безопасността и ефективността при деца (под 18 години) не са установени.

 

Стенокардия

Възрастни

Препоръчваната доза за започване на терапията е 12.5 mg два пъти дневно за първите два дни. След това препоръчваната доза е 25 mg два пъти дневно.

 

Пациенти в напреднала възраст

Препоръчваната максимална дневна доза е 50 mg в разделени приеми.

 

Деца

Безопасността и ефективността при деца (под 18 години) не са установени.

 

Пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване: Dilatrend е противопоказан при пациенти с нарушена чернодробна функция.

 

Пациенти със съпътстващо бъбречно заболяване: Не се предвижда коригиране на дозата, докато систоличното артериално налягане е над 100 mm Hg.

 

 

Противопоказания

 

Dilatrend е противопоказан при пациенти с:

-      Подчертана задръжка на течности или претоварване, налагащо интравенозно инотропно лечение;

-      Обструктивни заболявания на дихателните пътища;

-      Астма;

-      АV блок II-ра  и III-та степен (освен ако не е поставен постоянен пейсмейкър);

-      Тежка брадикардия (под 50 удара/мин.);

-      Синдром на болния синус (включително сино-атриален блок);

-      Тежка хипотония (систолично кръвно налягане под 85 mm Hg);

-      Кардиогенен шок;

-      Чернодробна дисфункция;

-      Метаболитна ацидоза;

-      Феохромоцитом;

-      Непоносимост към лекарството.

 

 

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

При пациенти с хронична сърдечна недостатъчност по време на повишаване на дозата на Dilatrend може да възникне влошаваща се сърдечна недостатъчност или задръжка на течности. Ако се появят такива симптоми, дозата на диуретика трябва да се коригира и дозата на Dilatrend не трябва да се увеличава до възстановяване на клиничната стабилност. Понякога може да се наложи да се намали дозата на Dilatrend или лечението временно да се преустанови. Такива епизоди не изключват последващо успешно титриране на Dilatrend.

 

При хипертензивни пациенти, които лекуват хронична сърдечна недостатъчност с дигоксин, диуретици и/или с АСЕ инхибитор, Dilatrend трябва да се прилага внимателно, тъй като и дигоксин, и Dilatrend могат да забавят АV провеждането.

 

Както при други лекарства с бета-блокираща активност, Dilatrend може да маскира ранните признаци на остра хипогликемия при пациенти със захарен диабет. При инсулин-зависими пациенти обикновено се предпочита алтернативно лечение с бета-блокери. При пациенти с диабет употребата на Dilatrend може да бъде свързана с влошаване на контрола на глюкозата в кръвта. Поради това се налага редовно проследяване на кръвната глюкоза при диабетици, когато се започва лечение с Dilatrend или се повишава дозата, и хипогликемичната терапия трябва да се коригира съответно.

 

Наблюдавано е обратимо влошаване на бъбречната функция при лечение с Dilatrend при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с ниско артериално налягане (систолично АН под 100 mm Hg), исхемична болест на сърцето и дифузно съдово заболяване и/или съпътстваща бъбречна недостатъчност. При пациенти с ХСН с тези рискови фактори бъбречната функция трябва да се мониторира по време на повишаването на дозата на Dilatrend и лекарството да се преустанови или дозата да се намали при възникване на влошаване на бъбречната недостатъчност.

 

Носителите на контактни лещи трябва да се уведомят за възможността за намалено сълзоотделяне.

 

Въпреки че няма съобщения за стенокардия при спиране на лечението, спирането трябва да е постепенно (1-2 седмици), особено при пациенти с исхемична болест на сърцето, тъй като Dilatrend има бета-блокираща активност.

 

Dilatrend може да се прилага при пациенти с периферно съдово заболяване. Чистите бета-блокери могат да отключат или да влошат симптоми на артериална недостатъчност. Тъй като, обаче, Dilatrend има също и алфа-блокиращи свойства, този ефект в голяма степен е балансиран.

 

Dilatrend, както и другите бета-блокери, може да маскира симптомите на тиреотоксикоза.

 

Ако Dilatrend индуцира брадикардия, при намаляване на сърдечната честота под 55 удара/мин дозата на Dilatrend трябва да се намали.

 

Трябва да се внимава при прилагане на Dilatrend на пациенти с анамнеза за сериозни реакции на свръхчувствителност и при болни, подложени на десенсибилизиращо лечение, тъй като бета-блокерите може да увеличат както чувствителността към алергени, така и тежестта на анафилактичните реакции.

 

При пациенти, страдащи от периферно циркулаторно нарушение, феномен на Рейно, може да се наблюдава обостряне на симптомите.

 

При пациенти с анамнеза за псориазис, свързан с лечение с бета-блокери, Dilatrend трябва да се прилага само след преценка на съотношението риск-полза.

 

При пациенти с феохромоцитом преди приложението на бета-блокер трябва да се започне лечение с алфа-блокер. Няма опит с приложението на сarvedilol при това състояние. Поради това трябва да се внимава при приложение на Dilatrend на пациенти с подозрение за феохромоцитом.

 

Лекарства, притежаващи неселективна бета-блокираща активност, може да предизвикат болка в гърдите при пациенти с вариантна ангина на Prinzmetal. Няма клиничен опит с Dilatrend при тези пациенти, въпреки че алфа-блокиращата активност на Dilatrend може да предотврати такива симптоми. Трябва, обаче, да се внимава при прилагането на Dilatrend на пациенти с подозрение за вариантна ангина на Prinzmetal.

 

При пациенти с тенденция за бронхоспастични реакции може да се появи респираторен дистрес като резултат от възможно засилване на съпротивлението на дихателните пътища.

 

Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействие

 

Както и при другите бета-блокери, Dilatrend може да потенцира ефекта на други едновременно приемани лекарства с антихипертензивно действие (напр. алфа1-блокери) или такива, при които хипотонията е често съобщавана нежелана реакция

 

Пациенти, които приемат продукти с бета-блокираща активност с лекарство, изчерпващо катехоламините (напр. резерпин и инхибитори на моноаминооксидазата), трябва да се наблюдават внимателно за признаци на хипотония и/или тежка брадикардия.

 

Наблюдавани са отделни случаи на нарушения на проводимостта (рядко с хемодинамични нарушения), когато Dilatrend и дилтиазем се прилагат едновременно. Поради това, както и при другите лекарства с бета-блокираща активност, внимателно трябва да се проследяват ЕКГ и артериалното налягане, когато се прилагат едновременно калциеви антагонисти от типа на верапамил или дилтиазем, или антиаритмични лекарства клас І. Тези видове лекарства не трябва да се прилагат интравенозно при пациенти, получаващи Dilatrend.

 

Ефектите на инсулина или оралните хипогликемични средства може да се интензифицират. Поради това се препоръчва редовно проследяване на глюкозата в кръвта.

 

При пациенти с хипертония, лекуващи се едновременно с Dilatrend и дигоксин, минималните плазмени нива на дигоксина може да се увеличат с приблизително 16%. Препоръчва се засилено мониториране на нивата на дигоксина при започване на лечението, коригиране на дозата или преустановяване на Dilatrend. Едновременното приложение на Dilatrend и сърдечни гликозиди може да удължи времето на АV провеждане.

 

Когато едновременното лечение с Dilatrend и клонидин трябва да се преустанови, първо трябва да се спре Dilatrend, няколко дена преди постепенното намаляване на дозата на клонидина.

 

Може да се наложи предпазливост при пациенти, които получават индуктори на оксидазите със смесени функции, напр. рифампицин, тъй като серумните нива на carvedilol може да се намалят, или инхибитори на оксидазите със смесени функции, напр. циметидин, тъй като серумните на carvedilol нива може да се повишат.

 

По време на обща анестезия трябва да се обърне внимание на потенциалните синергични негативни инотропни ефекти на carvedilol и анестетиците.

 

Наблюдавано е леко увеличение на средните минимални концентрации на циклоспорин след започване на лечение с carvedilol при 21 пациенти с бъбречна трансплантация, страдащи от хронично съдово отхвърляне. При около 30% от пациентите дозата на циклоспорин е трябвало да се намали, за да се поддържат концентрациите на циклоспорина в терапевтичните граници, а при останалите не е било необходимо коригиране на дозата. Средно дозата на циклоспорин е била намалена при около 20% от тези пациенти. Поради голямата индивидуална вариабилност на необходимостта от коригиране на дозата, препоръчва се концентрациите на циклоспорина да се проследяват внимателно след започване на лечението с carvedilol и дозата на циклоспорина да се коригира съответно.

 

 

Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

 

Както и при други лекарства, които предизвикват промени в артериалното налягане, пациентите,  приемащи Dilatrend, трябва да се предупредят да не шофират или да работят с машини, ако имат замайване или други симптоми.

Това се отнася най-вече при започване на лечението, при промяна на дозата, а също и при едновременен прием на алкохол.

 

Бременност и кърмене

 

Dilatrend не трябва да се прилага по време на бременност и кърмене освен ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск. Няма данни от изследванията върху животни за тератогенен ефект на Dilatrend. Ембриотоксичност е била наблюдавана само след прилагане на високи дози при зайци. Значението на тези находки за човека е несигурно. Бета-блокерите намаляват плацентарната перфузия, което може да доведе до интраутеринна фетална смърт, раждане на незрели плодове или преждевременно раждане. Освен това изследванията при животни са показали, че carvedilol преминава през плацентарната бариера и поради това трябва да се имат предвид възможните последици от алфа- и бета-блокадата за плода и новороденото при човека. При други алфа- и бета-блокери ефектите са включвали перинатален и неонатален дистрес (брадикардия, хипотония, респираторен дистрес, хипогликемия, хипотермия). Има повишен риск от сърдечни и белодробни усложнения при новороденото в постнаталния период.

 

Изследванията върху животни са показали, че carvedilol или неговите метаболити се екскретират с кърмата. Не е известно дали carvedilol се екскретира в кърмата при човека. Поради това не се препоръчва кърмене по време на прилагане на carvedilol.

 

 

Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите събития при ХСН са изброени отделно за всяко показание

 

При хронична сърдечна недостатъчност

 

         Хематологични

Рядко тромбоцитопения.

 

В отделни случаи се съобщава за левкопения.

 

         Метаболитни

Чести: наддаване на тегло и хиперхолестеролемия. Хипергликемия, хипогликемия и влошаване на контрола на глюкозата в кръвта при пациенти с наличен захарен диабет.

 

         Централна нервна система

Много чести: замайването, главоболието обикновено са слабо изразени и възникват предимно в началото на лечението. Астения (включително умора).

 

         Сърдечносъдова система

Чести: брадикардия, ортостатична хипотония, хипотония, оток (включително генерализиран, периферен, застоен и генитален оток, оток на краката, хиперволемия и претоварване с течности).

 

Нечести: синкоп (включително и пресинкоп), АV-блок и сърдечна недостатъчност по време на повишаване на дозата.

 

         Стомашно-чревна система

Чести: гадене, диария и повръщане.

 

         Кожа и кожни придатъци

Дерматит и засилено потене.

 

         Други

Чести: нарушения на зрението.

 

Редки: остра бъбречна недостатъчност и отклонения в бъбречната функция при пациенти с дифузно съдово заболяване и/или увредена бъбречна функция.

 

Честотата на нежеланите реакции не зависи от дозата, с изключение на замайването, нарушенията в зрението и брадикардията.

 

При хипертензия и стенокардия:

 

Профилът е подобен на този, наблюдаван при хронична сърдечна недостатъчност, въпреки че честотата на събитията обикновено е по-ниска при пациенти с хипертония или стенокардия, лекувани с Dilatrend.

 

         Биохимия на кръвта и хематологични реакции

Съобщават се изолирани случаи на промени в серумните трансаминази, тромбоцитопения и левкопения.

 

         Централна нервна система

Чести: замайване, главоболие и умора, които обикновено са слабо изразени и възникват предимно в началото на лечението.

 

Нечести: потиснато настроение, нарушения на съня, парестезия, астения.

 

         Метаболитни

Поради бета-блокиращите свойства също е възможно проявяването на латентен захарен диабет, манифестният диабет може да се влоши и да се инхибира контра-регулацията на кръвната глюкоза.

 

         Сърдечносъдова система

Чести: брадикардия, ортостатична хипотония, хипотония, особено в началото на лечението.

 

Нечести: синкоп, хипотония, нарушения на периферното кръвообращение (студени крайници, PVD, обостряне на интермитентно накуцване и феномен на Рейно). АV-блок, стенокардия (включително болка в гръдния кош), симптоми на сърдечна недостатъчност и периферен оток.

 

         Дихателна система

Чести: астма и диспнея при предразположени пациенти.

 

Редки: запушен нос, хрипове и грипоподобни симптоми.

 

         Стомашно-чревна система

Чести: стомашно-чревно разстройство (със симптоми като гадене, коремна болка и диария).

 

Нечести: запек и повръщане.

 

         Кожа и кожни придатъци

Не чести: кожни реакции (напр. алергична екзантема, дерматит, уртикария, сърбеж, реакции, подобни на lichen planus, засилено изпотяване). Може да се появят псориатични лезии или налични лезии да се влошат.

 

         Други

Чести: болка в крайниците, намалено сълзоотделяне.

 

Нечести: случаи на сексуална импотентност и нарушения на зрението.

 

Редки: сухота в устата, смущения в микцията и очно дразнене.

 

Има съобщения за отделни случаи на алергични реакции.

 

 

Предозиране

Симптоми и признаци

След масивно предозиране може да се очакват дълбоки сърдечносъдови ефекти като хипотония и брадикардия. Те може да се последват от сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок и сърдечен арест. Може да има също и респираторни проблеми, бронхоспазъм, повръщане, нарушено съзнание и генерализирани гърчове.

 

Лечение

Стомашна промивка или индуцирано повръщане може да бъдат полезни през първите няколко часа след поглъщането.

 

Освен общите процедури, трябва да се проследяват и коригират виталните показатели, ако е необходимо - в условията на интензивно отделение.

 

Пациентите трябва да се поставят в легнало положение. При наличие на брадикардия може да се даде атропин 0.5 mg до 2 mg венозно и/или глюкагон 1 до 10 mg венозно (последвано от бавна интравенозна инфузия на 2 до 5 mg/h при нужда). Може да се наложи лечение с пейс-мейкър. При прекомерна хипотония може да се приложат течности интравенозно. Освен това може да се даде норадреналин 5 до 10 g венозно, повторен според отговора на артериалното налягане, или 5 g/min в инфузия, титрирана според артериалното налягане. Бронхоспазъмът може да се лекува със салбутамол или други бета-агонисти, приложени като аерозол, или, при нужда, интравенозно. В случай на гърчове се препоръчва бавно венозно инжектиране на диазепам или клоназепам.

 

В случай на предозиране със симптоми на шок описаното поддържащо лечение трябва да продължи достатъчно дълго, т.е. до стабилизирането на пациента, тъй като може да се очаква продължително време на полуелиминиране и преразпределение на carvedilol от по-дълбоките отдели.

 

 

Фармакологични данни

 

Фармакокинетични свойства

 

Абсолютната бионаличност на carvedilol при хора е приблизително 25%. Бионаличността е стереоселективна, 30% за R-формата и 15% за S-формата. Максималното ниво в серума се достига приблизително 1 час след пероралната доза. Съществува линейна връзка между дозата и серумните концентрации. Храната не повлиява бионаличността или максималната серумна концентрация, въпреки че времето за достигане на максималната серумна концентрация се забавя. Carvedilol е силно липофилен, приблизително 98% до 99% се свързват с плазмените протеини. Обемът на разпределение е приблизително 2 l/kg и е увеличен при пациенти с чернодробна цироза. Ефектът на първо преминаване след перорално приложение е приблизително 60-75%; доказан е ентерохепатален кръговрат на изходното вещество при животни.

 

Carvedilol показва значителен ефект на първо преминаване. Моделът на метаболизиране показва, че метаболизмът е интензивен и един от основните процеси е глюкуронидирането. Деметилирането и хидроксилирането на феноловия пръстен води до образуване на 3 метаболита с бета-блокираща активност.

 

Средното време на полуелиминиране варира от 6 до 10 часа. Плазменият клирънс е приблизително 590 ml/min. Елиминирането се извършва главно чрез жлъчката. Първичният път на екскреция е чрез фекалиите. Малка част се елиминира чрез бъбреците под формата на различни метаболити.

 

Фармакокинетиката на carvedilol се влияе от възрастта. Плазмените нива на carvedilol са приблизително с 50% по-високи при пациентите в напреднала възраст в сравнение с млади индивиди. В едно проучване на пациенти с циротично чернодробно заболяване бионаличността на carvedilol е била четири пъти по-голяма и максималните плазмени нива пет пъти по-високи отколкото при здрави индивиди. Тъй като carvedilol се екскретира предимно с фекалиите, малко е вероятно значително кумулиране при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с увредена чернодробна функция бионаличността е повишена до 80% поради намаления ефект на първо преминаване.

 

 

Фармацевтични данни

 

Помощни съставки

Lactose, sucrose, povidone, crospovidone, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, red iron oxide E172 (12.5), yellow iron oxide E172 (6.25 и 12.5).

 

Срок на годност

Dilatrend 6.25mg: 3 години

Dilatrend 12.5mg: 4 години

Dilatrend 25mg: 5 години

 

Условия за съхранение

Таблетките трябва да се съхраняват на сухо място под 30С, защитени от светлина.

 

Вид и съдържание на опаковката

Блистерни опаковки от РVС/алуминий, съдържащи 28 таблетки.