1. Име на лекарствения продукт

       RenoviaÒ

       РеновиаÒ

 

       2. Количествен и качествен състав

      Всяка филмирана таблетка съдържа лекарственото вещество:

lercanidipine 9.4 mg (под формата на lercanidipine hydrochloride, 10 mg)

 

       3. Лекарствена форма

      Филмирана таблетка

 

        4. Клинични данни

        4.1 Терапевтични показания

        RenoviaÒ е показан за лечение на лека до умерена есенциална хипертония.

 

         4.2 Дозировка и начин на приложение

         Препоръчваната дозировка е 10 mg перорално, веднъж дневно, поне 15 минути преди хранене; дозата може да бъде увеличена до 20 mg, в зависимост от индивидуалния отговор на пациента.

 

         Титрирането на дозата трябва да се извърши постепенно, защото  обикновено са необходими 2 седмици за появата на максимален антихипертензивен ефект.

 

         Индивиди, които не могат да бъдат адекватно контролирани с едно антихипертензивно средство, може да се повлияят благоприятно от прибавянето на RenoviaÒ към лечение с бета-адренорецепторен блокер (atenolol), диуретик (hydrochlorothiazide) или инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим  (captopril или enalapril).

 

        Тъй като кривата доза-отговор е стръмна с  плато при дози между 20 и  30 mg, не може да се очаква подобряване на ефективността при по-високи дози, докато нежеланите реакции може да се увеличат.

 

        Употреба при пациенти в напреднала възраст: Въпреки, че фармакокинетичните данни и клиничният опит не предполагат, че се изисква адаптиране на дневната доза, необходимо е особено внимание при започване на лечение при пациенти в напреднала възраст.

 

       Употреба при деца: поради липсата на клиничен опит при пациенти под 18 години, употребата при деца не се препоръчва засега.

 

       Употреба при нарушена бъбречна или чернодробна функция: особено внимание се налага, когато е започнато лечение при пациенти с леко до умерено нарушение на бъбречната или чернодробната функция. Въпреки, че обикновено препоръчваният дозов режим може да се понася от тези подгрупи, увеличаването на дозата до 20 mg дневно трябва да се извършва внимателно.

 

      RenoviaÒ не се препоръчва за употреба при пациенти с тежко чернодробно нарушение или тежко бъбречно нарушение (креатининов клирънс < 10 ml/min).

 

       4.3 Противопоказания

        Повишена чувствителност към дихидропиридини или някоя от съставките на продукта.

        Lercanidipine е противопоказан също по време на бременност и кърмене, при жени в детеродна възраст, освен ако не се извършва ефективна контрацепция, при пациенти с обструкции на изходящия кръвоносен съд на лявата камера, нелекувана застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна ангина пекторис, тежки бъбречни или чернодробни нарушения или прекаран инфаркт на миокарда преди по-малко от един месец.

         Едновременно приложение на RenoviaÒ с cyclosporin трябва да се избягва (виж 4.5).

        Lercanidipine не трябва да се приема със сок от грейпфрут (виж 4.5).

 

         4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

          Необходимо е специално внимание, когато RenoviaÒ се използва при пациенти със синдром на болния синус (ако няма поставен пейсмейкър). Въпреки, че контролираните проучвания на хемодинамиката не показват влошаване на функцията на камерите, при пациенти с нарушена левокамерна фунция също се изисква внимание. Предполага се, че някои дихидропиридини с кратко действие може да са свързани с повишен сърдечносъдов риск при пациенти с исхемична болест на сърцето. Въпреки, че RenoviaÒ е с продължително действие, при такива пациенти е необходимо внимание.

           Индуктори на CYP3A4 като антиконвулсанти (например phenytoin, carbamazepine) и rifampicine могат да понижат плазмените нива на lercanidipine и затова ефективността на lercanidipine може да е по-ниска от очакваната. Едновременно приложение на силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва (виж 4.5).

           Количеството лактоза в една таблетка (30 mg) вероятно е твърде малко за да доведе до значителна симптоматика при пациенти с непоносимост към лактоза.

 

            4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействия

                Знае се, че lercanidipine се метаболизира от ензима CYP3A4 и поради това инхибитори и индуктори на CYP3A4 назначавани едновременно може да взаимодействат с метаболизма и елиминирането на lercanidipine.

               Проучване на взаимодействията със силния инхибитор на CYP3A4, ketoconazole, е показало значително повишаване на плазмените нива на lercanidipine (15 пъти повишение на кривата AUC и 8 пъти увеличение на Сmax  на еутомер S-lercanidipine). Следователно едновременното предписване на Renovia с инхибитори на CYP 3А4 (напр. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) трябва да се избягва.

              Повишени плазмени нива на lercanidipine и на cyclosporin са били наблюдавани вследствие на едновременно приложение. Проучване сред млади здрави доброволци е показало, че когато cyclosporin е бил назначаван 3 часа след приема на lercanidipine, плазмените нива на lercanidipine не са се променили, докато AUC на cyclosporin се е повишила с 27%. Едновременното назначаване на RenoviaÒ с cyclosporin е причинило 3 пъти повишение на плазмените нива на lercanidipine и 21% увеличение на докато AUC на cyclosporin. Поради това lercanidipine и cyclosporin не трябва да се назначават едновременно (виж 4.3).

               Както други дихидропиридини, lercanidipine е чувствителен към потискане на метаболизма от сок от грейпфрут с последващо повишаване на системната наличност и засилване на хипотензивния ефект. Поради това lercanidipine не трябва да се прилага със сок от грейпфрут (виж 4.3).

                Когато lercanidipine е бил прилаган едновременно с 20 mg midazolam перорално при доброволци в напреднала възраст, абсорбцията на lercanidipine се е увеличила (приблизително с 40%) и скоростта на абсорбция се е понижила (tmax се е забавило от 1.75 на 3 часа). Концентрациите на midazolam са останали непроменени.

           Трябва да се внимава когато RenoviaÒ се предписва с други субстрати на CYP3А4, като terfenadine, astemizole, антиаритмични лекарства от III клас като amiodarone, quinidine.

             Едновременното приложение на 800 mg cimetidine дневно не причинява значителни промени в плазмените нива на lercanidipine, но по-високите дози изискват внимание, тъй като бионаличността и хипотензивният ефект на lercanidipine може да се увеличат.

             Когато RenoviaÒ е прилаган едновременно с metoprolol, b-блокер който се излъчва главно през черния дроб, бионаличността на metoprolol не се е променила, докато на lercanidipine се е понижила с 50%. Този ефект може да се дължи на понижаването на чернодробния кръвоток, причинен от b-блокерите и следователно може да възникне с други лекарства от този клас. Следователно приложението на lercanidipine с бета-рецепторни блокери е безопасно, но може да се наложи адаптиране на дозата.

              Едновременно приложение на RenoviaÒ с индуктори на CYP3А4 като антиконвулсанти (напр. phenytoin, carbamazepin) и rifampicin трябва да се извършва  внимателно, понеже антихипертензивният ефект може да се намали и кръвното налягане трябва да се следи по-често от обичайното.

Едновременното приложение на 20 mg lercanidipine при пациенти, лекувани хронично с b-methyldigoxin не дава данни за фармакокинетични взаимодействия. Здрави доброволци лекувани с digoxin и дозиране с 20 mg lercanidipine приеман на гладно са показали средно увеличение с 33% на Сmax на digoxin, докато AUC и бъбречния клирънс не са били значително променени. Пациенти на съпътстващо лечение с digoxin, трябва да бъдат редовно наблюдавани клинично за признаци на интоксикация с digoxin.

            Едновременното повторно приложение на 20 mg RenoviaÒ с 40 mg simvastatin, AUC на lercanidipine не се е променил значително, докато AUC на simvastatin се е повишила с 56% и тази на неговия активен метаболит b-hydroxyacid с 28%. Малко вероятно е такива промени да са от клинично значение. Не се очакват взаимодействия когато lercanidipine се приема сутрин, а simvastatin – вечер, както е показано за тази група.

           Проучване с fluoxetine (инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4), проведено при доброволци на възраст от 65±7 години, е показало липсата на клинично значимо модифициране на фармакокинетиката на lercanidipine.

Едновременното приемане на 20 mg lercanidipine при здрави доброволци на гладно не е повлияло фармакокинетиката на warfarin.

            RenoviaÒ се комбинира безопасно с диуретици и АСЕ инхибитори.

            Алкохолът трябва да се избягва, понеже може да засили действието на вазодилатиращите антихипертензивни лекарства.

 

           4.6 Бременност  и кърмене

           Данните за lercanidipine не показват тератогенен ефект при плъхове и зайци, а репродуктивното поведение при плъховете не е било нарушено. Независимо от това, поради липсата на клиничен опит с lercanidipine по време на бременност и кърмене, а и понеже за други дихидропиридинови съединения е установено, че са тератогенни при животни, лекарството не трябва да се прилага по време на бременност или при жени, които може да имат деца, освен ако не се използва ефективна контрацепция. Поради високата липофилност на lercanidipine, може да очаква че се излъчва в кърмата. Следователно не трябва да се прилага при майки, които кърмят.

 

          4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

          Клиничният опит с lercanidipine показва, че е малко вероятно да влошава способността на пациента за шофиране или работа с машини. Въпреки това трябва да се внимава, защото рядко може да възникнат замаяност, астения, умора и сънливост.

 

          4.8 Нежелани реакции

          Обикновено лечението с RenoviaÒ се понася добре. В контролирани клинични проучвания най-често наблюдаваните нежелани реакции са били свързани с вазодилатиращите свойства на RenoviaÒ: зачервяване на лицето, периферен едем, палпитации, тахикардия, главоболие, замаяност, астения. Други нежелани реакции, за които не е било ясно дали са свързани с лекарството и които са възникнали при по-малко от 1% от пациентите са: умора, стомашно-чревни нарушения като диспепсия, гадене, повръщане, болка в епигастриума или диария, полиурия, обрив, сънливост, миалгия. В редки случаи може да възникне хипотония. Въпреки, че не е наблюдавано при клиничните проучвания, рядко може да възникне хиперплазия на венците, както е съобщавано при използване на други дихидропиридини. Докладвано е и често уриниране. Има и съобщения за изолирани и обратими повишения на серумните нива на чернодробните трансаминази; други значителни лабораторни отклонения, свързани с RenoviaÒ не са наблюдавани. Lercanidipine не повлиява неблагоприятно кръвната захар или серумните нива на липидите.

             Някои дихидропиридини може рядко да доведат до прекордиална болка или ангина пекторис. Много рядко при пациенти с вече съществуваща ангина пекторис може да се увеличи честотата, продължителността или тежестта на такива пристъпи. Може да се наблюдават изолирани случаи на инфаркт на миокарда.

 

            4.9 Предозиране

            Няма опит при предозиране на RenoviaÒ, но както при други дихидропиридини, може да се очаква предозирането да причини прекомерна периферна вазодилатация с изразена хипотония и рефлексна тахикардия. В случай на тежка хипотония, брадикардия и загуба на съзнание, подпомагането на сърдечносъдовата дейност може да бъде полезно, а срещу брадикардията - интравенозен атропин.

              От гледна точка на продължителното фармакологичо действие на lercanidipine е важно поне за 24 часа да се мониторира сърдечносъдовия статус на пациенти, приели свръхдоза. Липсва информация доколко диализата е полезна. Тъй като лекарството е силно липофилно, най-вероятно е плазмените нива да не са показателни за продължителността на рисковия период, а диализата да е неефективна.

 

             5. Фармакологични данни

             5.1 Фармакодинамични свойства

           Фармакотерапевтична група:

           Селективни блокери на калциеви канали с предимно съдови ефекти.

           АТС код: С08СА13

           Lercanidipine е калциев антагонист от групата на дихидропиридините и потиска трансмембранното навлизане на калций в сърдечния мускул и гладката мускулатура. Механизмът на неговия антихипертензивен ефект се дължи на пряко релаксиращо действие върху гладката съдовата мускулатура и по този начин  се понижава общото периферно съпротивление. Независимо от краткото си  фармакокинетично плазмено време на полу-елиминиране, lercanidipine притежава продължителна антихипертензивна активност поради високия си мембранен разделителен коефициент и няма отрицателни инотропни ефекти, което се дължи на високата му съдова селективност.

          Тъй като предизвиканата от RenoviaÒ вазодилатация започва постепенно, при пациенти с хипертония рядко се наблюдава остра хипотония с рефлексна тахикардия.

 

           Както при други асиметрични 1,4-дихидропиридини, антихипертензивната активност на lercanidipine се дължи главно на (S) енантиомера.

            Като допълнение към клиничните проучвания в подкрепа на терапевтичните показания, последващи малки неконтролирани, но рандомизирани проучвания при пациенти с тежка хипертония (средно ± SD диастолно артериално налягане 114.5 ±3.7 mm Hg) показват, че кръвното налягане се нормализира при 40% от 25 пациента на 20 mg веднъж дневно и при 56% от 25 пациента на 10 mg два пъти дневно RenoviaÒ. В двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване срещу плацебо при пациенти с изолирана систолна хипертония, RenoviaÒ е бил ефективен при понижаване на систолното кръвно налягане от средни начални стойности от 172.6 ± 5.6 mmHg до 140.2 ± 8.7 mmHg.

 

             5.2 Фармакокинетични свойства

            Lercanidipine се абсорбира напълно след перорално приложение на 10 или 20 mg, като максималните плазмени нива от 3.30 ng/ml ± 2.09 s.d. и 7.66 ng/ml ± 5.90 s.d. съответно възникват приблизително 1.5-3 часа след дозирането.

 

             Разпределението от плазмата към тъканите и органите е бързо и с голям обем.

             Степента на свързване на lercanidipine със серумните протеини надвишава 98%. Тъй като плазмените нива на протеините са понижени при пациенти с тежки бъбречни или чернодробни нарушения, свободната фракция на лекарството може да се повиши.

 

            Излъчването става предимно чрез биотрансформация; вследствие на  високия first-pass метаболизъм, абсолютната бионаличност на lercanidipine назначен перорално при пациенти по време на хранене е около 10%, въпреки че се понижава с 1/3 когато е назначен при здрави доброволци на гладно.

 

             Средното терминално време на полу-елиминиране се изчислява на 8-10 часа и терапевтичната активност е с продължителност от 24 часа, поради високата степен на свързване към липидната мембрана. При повторно приложение не се наблюдава кумулация.

 

             Lercanidipine се метаболизира в голяма степен от CYP3А4; в урината или фецеса не се открива непроменена форма. Превръща се предимно в неактивни метаболити и приблизително 50% от дозата се излъчва с урината.

 

              “In vitro” експерименти с човешки чернодробни микрозоми показват, че lercanidipine в известна степен инхибира CYP 3А4 и CYP 2D6 в концентрации 160 и  40 пъти, съответно, по-високи от тези, достигнати при максимално плазмено ниво след доза от 20 mg.

             Още повече проучванията на взаимодействията при хората показват, че lercanidipine не променя плазмените нива на midazolam, типичен субстрат на CYP 3А4 или на metorpolol, типичен субстрат на CYP 2D6. Следователно в терапевтични дози не се очаква RenoviaÒ да инхибира биотрансформацията на лекарства, метаболизирани от CYP 3А4 и CYP 2D6.

 

              Пероралното приложение на RenoviaÒ води до плазмени нива на lercanidipine, които не са право пропорционални на дозата (нелинеарна кинетика). След 10, 20 или 40 mg, максималните плазмени концентрации се наблюдават в съотношение 1:3:8, а площта под кривата плазмена концентрация - време в съотношение 1:4:18, което предполага известно насищане на first-pass метаболизма. Следователно наличността нараства с увеличаването на дозата.

 

                Двата енантиомера на lercanidipine показват подобни профили на плазмени нива: времето до максималната концентрация е еднакво, максималната плазмена концентрация и площта под кривата средно са 1,2 пъти по-високи при (S) енантиомера, а времената на полу-елиминиране на двата енантиомера са еднакви в основата си. In vivo не се наблюдава интерконверсия на енантиомерите.

 

               Пероралната наличност на lercanidipine нараства 4 пъти, когато RenoviaÒ се вземе до 2 часа след прием на храна, богата на мазнини. Следователно RenoviaÒ трябва да се приема преди хранене.

 

               При пациенти в напреднала възраст и пациенти с леко до умерено бъбречно нарушение или леко до умерено чернодробно нарушение, фармакокинетичното поведение на lercanidipine е било сходно с наблюдаваното при общата популация от пациенти; пациенти с тежки бъбречни нарушения или пациенти, зависими от диализа, показали по-високи нива (приблизително 70%) на лекарството. При пациенти с умерени до тежки чернодробни нарушения има вероятност системната бионаличност на lercanidipine да се увеличи, тъй като нормално лекарството се метаболизира в голяма степен в черния дроб.

 

                5.3 Предклинични данни за безопасност

Фармакологичните изследвания на безопасността при животни не показват повлияване на автономната нервна система, централната нервна система или стомашно-чревната дейност при дози, използвани при хипертония.

 

                Съответните ефекти, които са наблюдавани при продължителни проучвания при плъхове и кучета са свързани пряко или косвено с известните ефекти на високи дози калциеви антагонисти и предимно се дължат на прекомерно голяма фармакодинамична активност.

               Lercanidipine не е бил генотоксичен и не е показал данни за карциногенен риск.

 

                Плодовитостта и общото репродуктивно поведение при плъховете не  са се повлияли от лечението с lercanidipine.

 

               Няма данни за тератогенен ефект при плъхове и зайци; въпреки това при плъхове, lercanidipine във високи дози е предизвикал пре- и постимплантационни загуби и забавяне на феталното развитие.

 

               Когато lercanidipine hydrochloride се прилага във високи дози (12 mg/kg/ден) по време на раждане, води до дистокия.

 

               Разпределението на lercanidipine и/или неговите метаболити в бременни животни и излъчването му в кърмата им не е изследвано.

 

               Метаболитите не са изследвани поотделно в токсикологични изследвания.

 

          6.Фармацевтични данни

          6.1.Списък на помощните вещества

Сърцевина на таблетките:

           Lactose monohydrate                                     30.000 mg

           Microcrystalline cellulose                               39.000 mg

           Sodium starch glycolate (type A)                  15.500 mg

           PovidoneK30                                                  4.500 mg

           Magnesiu stearate                                          1.000 mg

Филмиращо покритие:

           Hypromellose                                                  1.913 mg

           Talc                                                                   0.150 mg

           Titanium dioxide (Е 171)                                0.600 mg

           Macrogol 6000                                                0.300 mg

           Ferric oxide (Е 172)                                       0.037 mg

 

   6.2. Несъвместимости

             Няма известни.

 

             6.3 Срок на годност

             3 години.

 

               6.4 Специални предпазни мерки при съхранение

              Няма специални предпазни мерки при съхранение.

 

               6.5 Вид и съдържание на опаковката

              Блистери алуминий/ непрозрачно PVC.

              Опаковки от 7, 14 и 28 таблетки

 

              6.6 Указания за употреба

              Няма

 

             7.притежател на разрешението за употреба

             Berlin-Chemie Ag

             (Menarini Group)

             Glienicker Weg 125

             12489 Berlin, Germany

 

             8. номер на разрешението за употреба

            II-3841/25.06.2001

 

             9.Дата на първото разрешение за употреба

            25.06.2001

 

            10. Дата на последната редакция

            Юли 2002 г.