КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

 

 

MANINILÒ3.5

(МАНИНИЛÒ3.5)

 

 


 

 

MANINILÒ3.5

МАНИНИЛÒ3.5

 

1. Име на лекарственото средство

МaninilÒ 3,5

 

2. Качествен и количествен състав

Всяка таблетка МaninilÒ 3,5 съдържа фармацевтично активната съставка glibenclamid 3,5 mg.

 

3. Лекарствена форма

Таблетка.

 

4. Клинични данни

4.1 Показания

МaninilÒ 3,5 се използва за лечение на неинсулинозависим диабет, diabetes mellitus type 2 (възрастов диабет), когато добър метаболитен контрол не може да бъде постигнат само с подходящ диетичен режим и физическа активност и когато не се налага лечение с инсулин.

В случаи на начална вторична резистентност може да се започне комбинирано лечение с инсулин.

 

4.2. Дозировка и начин на приложение

В началото на лечението  или когато се заменя друг перорален антидиабетен препарат, дозата трябва да се увеличава постепенно (пълзяща доза). Лечението трябва да започне с доза 1.75 mg глибенкламид дневно (1/2 таблетка МaninilÒ 3,5  дневно). Дозата може да бъде повишавана постепенно, на интервали от няколко дни до една седмица до достигане на ефективната терапевтична доза. Максималният ефект се постига с 10.5 mg глибенкламид дневно (3 таблетки МaninilÒ 3,5 дневно).

Тъй като подобрението на метаболитния контрол е свързано с по-висока инсулинова чувствителност, нуждите от глибенкламид могат да намалеят по време на курса на лечение. За да бъде избегната тежка хипогликемия, може да се наложи намаляване на дозата или ако дневната доза е много ниска, да се прекрати приемът на лекарството.

Дневни дози до 2 таблетки МaninilÒ 3,5 могат да бъдат приемани еднократно сутрин преди закуска, без да се дъвчат, с малко течност. При по- високи дози се препоръчва таблетките да се вземат на два приема - преди закуска и преди вечеря в съотношение 2:1. В случай, че е пропусната закуската, лекарството се приема преди следващото ядене.

Пропусната доза не трябва да се приема след повече от 1-2 часа след обичайното време, както и не трябва да се увеличава следващата доза.

Приложение при деца и млади хора

Тъй като захарният диабет тип 2 се среща рядко сред млади хора (MODY), приложението на МaninilÒ 1,75 mg в тази възрастова група е абсолютно изключение. Най- ниската възможна доза от 1.75 mg глибенкламид дневно (1/2 таблетка МaninilÒ 3,5 дневно) следва да се прилага при пациенти с телесно тегло под 50 kg. В противен случай схемата за приложение е като при възрастни. Комбинацията с инсулин при захарен диабет тип 1 ще бъде без ефект.

 

4.3 Противопоказания

Лечението със сулфанилурейни препарати е противопоказано при пациенти с инсулинозависим диабет тип 1 и в случаи на неуспешно лечение с глибенкламид при захарен диабет тип 2, особено при наличие на декомпенсирана метаболитна ацидоза, прекома или диабетна кома, метаболитна декомпенсация по време на инфекциозни заболявания или операции, както и след панкреатектомия.

Други противопоказания са тежка чернодробна недостатъчност, тежка бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс под 30 ml/min, известна свръхчувствителност към глибенкламид или към някоя от другите съставки. Глибенкламид не трябва да се използва при планирана или налична бременност, както и по време на кърмене.

 

4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба

През време на лечението на захарния диабет с това лекарство е необходимо редовно медицинско мониториране.

Особено внимание е необходимо при лечение на пациенти с увредена чернодробна функция, тъй като съществува повишен риск от поява на хипогликемии поради нарушаването на фармакокинетиката на глибенкламида и едновременно нарушаване на регулаторните механизми с обратна връзка. Продължителността на действие вероятно е по-дълга при по-високи дози или ако лекарството се приема повторно през кратки интервали.

Abrosia за продължителен период, неадекватен прием на захариди, необичайно физическо натоварване, консумацията на големи количества алкохол и особено съчетание от тези фактори води до повишен риск от поява на хипогликемия.

Изключителна предпазливост се изисква при определяне дозировката при пациенти в напреднала възраст. По принцип, рискът от поява на хипогликемия е по-висок при диабетици с изразени симптоми на мозъчносъдова склероза и при липса на комплайанс от страна на пациентите.

 

4.5 Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействия

При пациенти на продължително лечение с глибенкламид, започването на лечение с друго лекарство може да повлияе терапевтичния ефект. По подобен начин може да се промени метаболитното равновесие, ако се спре лекарство, което се прилага едновременно.

Хипогликемичният ефект на глибенкламида може да бъде усилен от препарати, забавящи елиминирането му от организма. Те включват: сулфонамиди, хлорамфеникол, фенилбутазон, оксифенбутазон, азапропазон, сулфинпиразон, кумаринови производни, миконазол и фенирамидол.

Засилване на хипогликемичния ефект на глибенкламида може да се очаква, когато пациентът едновременно приема лекарства с хипогликемизиращ ефект или такива, които повишават чувствителността към инсулин. Освен инсулин и други перорални противодиабетни средства като метформин и акарбоза, това са лекарства, които съдържат субстанции като салицилати, фенилбутазон, парааминосалицилова киселина, инхибитори на МАО, фенфлурамин, пентоксифилин (приложен парентерално в големи дози), окситетрациклин, анаболни агенти, АСЕ инхибитори, деривати на клофибрат, флуоксетин, тритоквалин и фосфамидите циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид.

Симпатолитични лекарства като бета-блокери, резерпин, клонидин и гванетидин могат да допринесат за понижаване нивата на кръвната захар, ако се прилагат продължително. По-голямо клинично значение се отдава на факта, че тези лекарства могат да намалят хормоналната и неврологична обратна регулация, така че пациентът да бъде по-малко чувствителен към продромалните симптоми на хипогликемията.

Барбитурати, фенитоин и рифампицин ускоряват елиминирането на глибенкламид и могат да намалят хипогликемизиращия ефект.

Хипогликемизиращият ефект на глибенкламид може да бъде антагонистично повлиян от глюкагон, адреналин и други симпатикомиметични лекарства, кортикостероиди, тиреоидни хормони, диуретици включително ацетазоламид, никотинова киселина (във високи дози), фенотиазини, диазоксид и полови хормони.

Антагонистите на Н2-рецепторите могат да понижат или повишат хипогликемизиращия ефект.

Алкохол: Еднократният и продължителен прием на алкохол може непредвидимо да агравира или намали хипогликемизиращия ефект на глибенкламида.

4.6 Бременност и кърмене

Глибенкламидът преминава през плацентарната бариера и следователно може да стимулира секрецията на инсулин в плода.  Той също преминава в кърмата. Следователно лечението трябва да се избягва по време на бременност и кърмене. Ако пациентите жени желаят да забременеят, лекуващият лекар трябва да ги посъветва предварително и да преминат на лечение с инсулин.

 

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Самият глибенкламид не повлиява способността да се шофира. Обаче хипогликемията може да доведе до ограничения или загуба на способността да се шофира или работи с машини, както и върху безопасността при извършване на рискова работа при определени ситуации (работа на големи височини, и др.).

Способностите да се шофира, да се работи с машини  или работи без допълнителни мерки за безопасност, могат да бъдат нарушени, докато не се постигне оптимално лечение, както и в случай на промяна в лечението или нередовна употреба на  Мaninil 3,5.

 

4.8 Нежелани реакции

Глибенкламидът може да причини понижаване на нивата на кръвната захар до тежка степен, а понякога и продължителна хипогликемия с кома и потенциално летален изход. Възможните причини са предозиране, неправилна диагноза, увредена бъбречна и чернодробна функция, консумация на алкохол, нередовно хранене (особено пропускане на хранения), необичайна физическа активност, ендогенни нарушения на въглехидратния метаболизъм (напр. поради заболявания на щитовидната жлеза, аденохипофизата и надбъбречната кора) и лекарствени взаимодействия. Симптомите на адренергичната обратна регулация могат да бъдат намалени или липсват в случай на много скрито развитие на хипогликемия и в случаи на автономна невропатия или едновременно лечение със симпатиколитици (специално с бета-блокери).

В началото на лечението  могат да се появят временни зрителни смущения. Рядко са наблюдавани стомашно-чревни оплаквания като гадене, киселини, нарушения във вкуса, тежест под лъжичката, чувство на тежест, повръщане, коремна болка и диария.

В  редки случаи са наблюдавани кожни реакции на свръхчувствителност и фоточувствителност. В изолирани случаи са описани тежки генерализирани реакции на свръхчувствителност [напр. еритема мултиформе (Steven-Johnson syndrome), Lyells syndrome, ексфолиативен дерматит, еритродермия и еритема нодозум] както и холестаза, хепатит и повишаване на чернодробните ензими. Рядко са съобщени нарушения на хемопоезата (тромбоцитопения, понякога комбинирана с пурпура) и в много редки случаи левкопения, еритроцитопения, панцитопения и гранулоцитопения или дори агранулоцитоза. Установени са изолирани случаи на хемолитична анемия и васкулит. Обикновено тези промени са обратими, но те могат също да бъдат животозастрашаващи.

Наблюдавано е леко изразено диуретично действие на глибенкламида и може да се появи увеличаване на телесното тегло. Продължителното лечение може да доведе до тиреоидна недостатъчност.

Трябва да бъде отбелязано, че е възможна кръстосана чувствителност с други сулфанилурейни препарати, сулфонамидни производни и пробенецид.

 

4.9 Предозиране

Предозиране при еднократно приети високи дози глибенкламид, както и предозиране с по-ниски дози, приемани за продължително време, могат да доведат до тежка продължителна и потенциално животозастрашаваща хипогликемия, придружена със слабост, дълбоко безсъзнание и гърчове. Хипогликемията може също да бъде причинена от нередовно хранене, необичайна физическа активност и лекарствени взаимодействия.

Симптоми на хипогликемията

-         парасимпатикотонични: липсващ апетит, гадене, повръщане, безсилие.

-         симпатикотонични: безпокойство, изпотяване, сърцебиене, тахикардия, тремор, мидриаза, хипертензия.

-         централна нервна система: главоболие, нарушения в съня, ендокринен психосиндром (специфични промени в поведението: напр. раздразнимост, агресивност, дисбулия (в сравнение с невъзможността за противодействия), потиснато настроение, намалена способност за концентрация, дизориентация), нарушена координация (неустойчиви движения, нервност), примитивен автоматизъм (гримасничене, лакомия, мляскяне), гърчове, огнищни симптоми (хемиплегия, афазия, диплопия), сънливност, кома, церебрално дишане и циркулаторни нарушения.

Лечение на интоксикация

Пациентът сам  може да предотврати в началото лека хипогликемия (без нарушаване на съзнанието) чрез поемане на приблизително 20 g глюкоза, захар (захароза: цвеклова или тръстикова захар) или храна с високо съдържание на захар (плодов сок, кола).

 

Внимание: Ако пациентът се лекува с guar, абсорбцията на глюкоза след перорално приложение е значително забавена; след акарбоза пероралното лечение на хипогликемия е възможно само с глюкоза, да не се използват олигозахариди!

При пациенти в безсъзнание с тежка хипогликемия е задължително да се осигури интравенозно лечение. Терапията включва венозно инжектиране на 40 – 100 ml разтвор на глюкоза (20%) и/или (ако венозният път е невъзможен) 1 – 2 mg глюкагон мускулно или подкожно.

За да се предотврати рецидив след като пациентът дойде в съзнание, трябва перорално да се приемат захариди (незабавно 20 – 30 g захариди, след което перз интервали от 2 – 3 часа) или чрез непрекъсната инфузия на разтвор на глюкоза (5-10%) през следващите 24-48 часа. Възможно е през следващите 48 часа да се инжектира i.m. глюкагон 1 mg на интервали от 6 часа. След тежка хипогликемия нивото на кръвната захар трябва редовно да се проследява за най-малко 48 часа.

Ако безсъзнанието е в следствие на тежка интоксикация (при опит за самоубийство), трябва да се приложи непрекъсната инфузия на разтвор на глюкоза (5-10%), с цел достигане концентрация на кръвната захар приблизително 200 mg/dl. При възможност да се повтори инфузията на високо концентрирана глюкоза след 20 минути. Ако клиничната картина не се променя трябва да се потърсят други причини за безсъзнанието, също лечение на мозъчния оток (дексаметазон), наблюдение и лечение в интензивен сектор.

Специално при деца лечението на хипогликемията трябва да бъде проведено при непрекъснат контрол на нивото на кръвната захар.

Освен споменатите по-горе мерки при остра интоксикация може да бъде от полза предприемането на мерки за отстраняване на токсините (стомашна промивка, повръщане), както и приложение на медицински въглен.

Глибенкламидът не се диализира.

 

5. Фармакологични данни

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармако-терапевтична група: антидиабетно средство, сулфанилурея, [ATC code: A 10BB01 (glibenclamide)]

 

Глибенкламидът има хипогликемизиращ ефект при диабетици тип 2 и при здрави лица, тъй като повишава секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса. Неговия ефект върху панкреаса и бета-цитотропния ефект се дължи на стимулирането на все още функциониращите бета клетки на Лангерхансовите острови в панкреаса, т.е. освобождаване на ендогенния инсулин. Неговата употреба следователно предполага наличие на известно производство на ендогенен инсулин при пациента. Този ефект се усилва от глюкозата.

Има съобщения за инхибиране на освобождаването на глюкагон от А клетките на панкреаса, както и екстрапанкреасни ефекти като повишаване чувствителността на инсулиновия рецептор към инсулина в периферната тъкан, интензификация на ефекта на инсулина на пострецепторно ниво и забавяне на разграждането на рецептора, но по въпроса за тяхното клинично значение все още няма достатъчно яснота.

 

5.2 Фармакокинетични свойства

След перорално приложение при хора се извършва бърза резорбция. По време на ин витро тестове за освобождаване, микронизираната активна съставка на Maninil 3,5 се освобождава до 5 минути.

Едновременният прием на храна може да доведе до по-ниски плазмени концентрации в сравнение с приема на лекарството на гладно.

Повече от 98% от глибенкламида се свързва с плазмения албумин.

Глибенкламидът почти напълно се трансформира в два основни метаболита 4-транс-хидроксиглибенкламид и 3-цис-хидроксиглибекламид в черния дроб. При животни е установено, че 4-хидроксиглибенкламид притежава лек хипогликемичен ефект; при плъхове този ефект е около 10-15% от този на оригиналната субстанция. Екскрецията на двата метаболита се разделя по равно между урината и жлъчката. Времето на полуживот при елиминиране от плазмата е 1,5 до 3,5 часа. Обаче времето на полуживот при елиминиране от плазмата не е идентично с продължителността на действие. Повечето съвременни проучвания върху елиминирането при хора не предоставят данни за същността на процеса.

Елиминирането от плазмата продължава по-дълго при пациенти с увредена чернодробна функция.

При случаи на умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30 ml/min) няма промени в елиминирането на оригиналната субстанция и нейните два основни метаболита; при случаи на тежка бъбречна недостатъчност има риск от кумулиране.

Бионаличнаст

През 1991 год. е проведено проучване върху бионаличността при 16 здрави доброволци при “cross-over design” в сравнение с референтен препарат, което показва следните резултати (стойностите са представени като средни стойности и стандартно отклонение):

 

Maninil 3,5

Референтен препарат

Максимална плазмена концентрация

(c max  ng/ml)

231.0

(± 71,2)

 

234,9

(± 71,2)

Време за достигане на максималната плазмена концентрация (tmax h)

2,1

(± 0,6)

1,7

(± 0,4)

Площ под кривата концентрация-време

(AUC: ng/ml h)

759,5

(± 217,4)

709,3

(± 195,4)

По този начин може да се определи биоеквивалентността на изследваните препарати

 

Стойностите на средните плазмените концентрации, сравнени с кривата концентрация-време на референтния препарат:


5.3 Предклинични данни за поносимост

Остра токсичност

При проучвания върху животни е установено, че острата и хронична токсичност на глибенкламид са изключително ниски. Пероралната LD50 доза е над 15 g/kg телесно тегло при плъхове, мишки и морски свинчета и над 10 g/kg телесно тегло при зайци и кучета.

 

Хронична токсичност

При изследванията върху хроничната токсичност не са доказани токсични симптоми, макроскопски и микроскопски промени  в органите или промени в клиничните параметри след перорално приложение на глибенкламид от 0,2 до 20,0 mg/kg телесно тегло за период от 45 дни до 9 седмици при плъхове и 18 месеца при кучета.

 

Туморогенен и мутагенен потенциал

Няма налични данни за туморогенен потенциал на глибенкламид. В няколко изследвания върху мутагеността при ин витро и ин виво  условия (ames тест, микронуклеарен тест) не е установен мутагенен потенциал.

 

Проучвания върху репродукцията

При  изследвания върху фертилитета при плъхове от женски и мъжки пол не са установени данни за увреждане след приложение до 15 g/kg телесно тегло. Изследванията, извършени върху плъхове и зайци по време на чувствителни етапи от органогенезата не дават данни за мутагенни, тератогенни и ембриотоксични ефекти. Ембриотоксичните ефекти при зайци, плъхове и мишки  като смърт на плода ин утеро и/или леко повишаване на резорбцията се наблюдавани само при плъхове и мишки след изключително високи дози, които превишават 10 000 пъти фармацевтично ефективните дози.

 

6. Фармацевтични свойства

6.1 Помощни съставки

Lactose monohydrate                                       63.9967 mg

Potato starch                                                    27.750 mg

Methylhydroxyethyl cellulose                             11.000 mg

Precipitated silica                                              3.500 mg

Magnesium stearate                                          0.250 mg

Coloring agent E 124, cochineal red A  0.0033 mg

 

6.2 Несъвместимости

Не са известни.

 

6.3 Срок на годност

Срокът на годност на Maninil 3,5 е 3 години.

Продуктът не трябва да се използва след изтичане срока на годност.

 

6.4 Специални условия за съхранение

Няма.

 

6.5 Вид и съдържание на опаковката

Първична опаковка:

Блистер от прозрачен РVС термо филм, запечатан с алуминиево фолио (съдържа 30 таблетки или 60 таблетки).

Стъклена, прозрачна бутилка със запушалка, 30 ml, съдържаща 120 таблетки.

 

Вторична опаковка:

Картонена кутия.

 

6.6 Препоръки за употреба

Maninil 3,5 се разпространява по лекарско предписание.

 

7. Носител на регистрацията

Berlin-Chemie AG

(Menarini Group)

Glienicker Weg 125

12489 Berlin, Germany

Tel.: 030 67070

Fax: 030 6707-2120

 

8. Номер на регистрацията

Протокол No 530

 

9. Дата на първата регистрация

25.10.1994

 

10. Дата на последната редакция на текста

 април 1998