Лечение с нитрати

Ключови думи: органични нитрати, нитратен толеранс, ендотелен релаксиращ фактор, ангина пекторис, остър миокарден инфаркт

Марчев С., Ил. Томов. Лечение с нитрати Quintessence Interna 1993, бр. 4 стр. 13-18 Звучи като ирония на съдбата, че моят лекар ми предписа да пия нитроглицерин. Алфред Нобел

През 1867 година 23-годишният Lauder Brunton по време на стажа си в Кралската болница в Единбург открива антиангинозния ефект на вдишването на амилнитрит. Той проучвал и действието на нитроглицерина, но поради силното главоболие което получил, когато го изпитал върху себе си, решил че не е хуманно да го предписва на болни. Едва 12 години по-късно William Murrell започнал да облекчава стенокардните пристъпи чрез накапване на нитроглицеринов разтвор върху езика(1). Постепенно нитратите заемат водещо място не само в официалната, но и в хомеопатичната медицина(2). Така допреди няколко години поради дългогодишната им употреба мислехме, че нашите знания за нитратите са достигнали своя зенит. Но познанието наистина се оказа безкрайно.

Физиологични основи на нитратното действие: Нитратите оказват ефекта си имитирайки действието на отделяния от ендотелните клетки релаксиращ фактор (endotelium-derived relaxing factor EDRF), който води до разпускане на гладката мускулатура. Химически той бе идентифициран като азотен окис ( NO ) или лабилно съединение спонтанно отделящо азотен окис. Произвеждана се от ендотелните клетки от L-аргинин13. Служи за да адаптира диаметъра на кръвоносните съдове към кръвотока. Усилването на кръвотока, напр. от вазодилатация на дисталното съдово русло, води до повишен опън върху ендотела на проксималните съдове. Този увеличен опън (shear stress) е стимул за отделяне на EDRF, който води до вазодилатация. Така EDRF поддържа стреса на кръвоносната стена постоянен независимо от промените в кръвотока(5). Зависимата от кръвотока вазодилатация се губи в атероматозните артерии. Физиологични стимули за отделянето на EDRF са освен опъна на ендотелните клетки и ацетилхолина и аденозин дифосфата и затова те се означават като зависими от ендотела вазодилататори.

EDRF потиска и агрегацията и адхезията на тромбоцитите и така действа синергично с другия отделян от ендотелните клетки вазодилататор и антиагрегант - простациклина ( PGI ). Докато PGI повлиява клетките повишавайки нивото на сАМР, то EDRF стимулирайки гуанилатциклазата повишава нивото на cGMP.

Освен тези два вазодилататора ендотелните клетки отделят още поне три вазоконстрикторни фактора. Единият от тях, наречен ендотелин е най-мощният известен досега вазоконстриктор и е пептид от 21 аминокиселини, наподобяващ сарафотоксините - змийски отрови със силно вазоконстриктивно действие.

Кръвоносните съдове се намират в постоянна вазодилатация под действието на EDRF. Блокирането на синтезата му води до изразена вазоконстрикция. Обратно блокирането на простациклиновата синтеза от аспирина не повлиява артериалното налягане. Счита се, че простациклиновата система не повлиява базалния тонус на съдовете, а служи за да подпомага системата на EDRF когато настъпи ендотелна увреда. Напр. при оголване на част от артериалната стена от ендотелните клетки, възстановителният процес започва с адхезия на тромбоцити по увредената зона поради липсата там на EDRF. Продукцията на простациклин пък от субендокарда предпазва от формиране на тромбоцитни агрегати, тъй като простациклина мощно потиска агрегацията, но не и адхезията(13).

EDRF е локален (паракринен) хормон, повлияващ само съседните клетки. При попадане в кръвотока той се инактивира моментално от хемоглобина. Поради това потискане на NO от хемоглобина се предполага, че вазоконстрикцията след субарахноидален кръвоизлив се дължи на инактивиране на базалната продукция на EDRF от излелия се хемоглобин.

Вероятно дефицит на EDRF участва в патогенезата на много заболявания вкл. артериалната хипертония, атеросклерозата и захарния диабет. При хипертензивните животни продукцията на NО от ендотелните клетки е по-слаба от тази в нормалните. Задебеляването на артериалната стена от атеросклеротичните плаки пречи на достигането на отделения от ендотела NО до гладкомускулните клетки. Коронарната атеросклероза се комбинира с локални нарушения на ендотелната функция, които предшестват появата на ангиографски видими стенози. Предполага се, че импотентността при диабетици се дължи на намалена продукция на NО в съдовете на corpus cavernosum. Това може би обяснява репутацията на амилнитрита като афродизиака.

Вярна на принципа си за икономичност, природата използва NО и на друго място с друга цел - в макрофагите и в Купферовите клетки като цитотоксично средство за унищожаване на други клетки, вкл. и неопластични. NО вероятно участва и в бързия спад на артериалното налягане при ендотоксичен шок, тъй като липополизахарида на Е. coli води до незабавно увеличение на продукцията на EDRF от ендотелните клетки.

Механизъм на нитратното действие: Нитротерапията представлява заместителна терапия за неуспелия ендогенен механизъм. Органичните нитрати прониквайки в гладкомускулните клетки, с участието на сулфхидрилните групи (-SH) от цистеина образуват азотен окис или S-нитрозотиоли, които активират гуанилатциклазата. Образувания от нея cGMP води до релаксация на гладкомускулната клетка(7). Натриевия нитропрусид и малсидомина също вътреклетъчно образуват азотен окис, но без участието на сулфхидрилни групи. Заради директното им действие върху гладкомускулните клетки нитратите, нитропрусида и молсидомина се обединяват като независими от ендотела вазодилататори.

Органичните нитрати най-силно релаксират гладката мускулатура на съдовете, но имат и ефект върху бронхиоларните, гастроинтестиналните, уретерните и маточните гладки мускули(3). Дилатират по-силно вените и по-слабо артериите. Така водят до депониране на кръв във венозната система и имитират ефекта на флеботомия. Това води до намаление на пулмокапилярното и теледиастолното налягане в сърдечните кухини, което намалява компресията върху субендокарда и подобрява кръвоснабдяването му.

Дилатират и големите коронарни артерии, дори и епикардни стенози. Това са главно ексцентрични лезии и нитратите релаксират мускулните клетки в тази част на коронарната стена, която не е обхваната от плаката. Дори и малко увеличение на стеснения артериален лумен води до значимо намаление на съпротивлението за кръвотока през стеснението(12).

При нормални сърца (които се намират в първата половина на кривата на Старлинг) нитратите намалявайки преднатоварването намаляват и ударния обем. При сърдечна недостатъчност обаче (т.е. във втората половина на кривата на Старлинг) намаленото от нитратите преднатоварване увеличава ударния обем (2).

Странични ефекти: Хипотонията причинена от нитратите води до рефлекторна тахикардия, която е толкова по-изразена колкото по-ниско е било изходното артериално и пулмокапилярно налягане. Дилатацията на артериите на менингите води до главоболие. Продължителната терапия с високи дози може да причини метхемоглобинемия и да задълбочи миокардната исхемия. Дилатирането но белодробните артериални съдове в лошо вентилираните участъци на белия дроб може да предизвика снижение на парциалното налягане на кислорода в периферната кръв(12).

Много интравенозни форми на нитроглицерина, напр. Trinitrosan са алкохолни разтвори и при неколкодневно приложение водят до алкохолна интоксикация. В такива случаи се предпочитат неалкохолни разтвори напр. NitroPhol или Perlinganit.

Нитратен толеранс: Под нитратен толеранс (привикване, рефрактерност) се разбира постепенното отслабване до изчезване на ефекта от нитратите в хода на лечението при което, за да се поддържа същия ефект, се налага непрекъснато повишаване на дозите(5). Развива се само при тези терапевтични схеми които поддържат непрекъснато високо ниво на нитрати в кръвта, като се появява още след втория - третия ден. Ежедневното осигуряване на поне 8-10 часа без нитрати в кръвта го предотвратява. Както е казал Публий Сир още 1 век преди новата ера "Едно удоволствие може да продължи дълго само ако в него има разнообразие." Един път развил се, толеранса изчезва 12-24 часа след прекратяване на терапията. Това време за възстановяване на ефекта не зависи от продължителността на предшестващата терапия.

Налице са индивидуални вариации в скоростта на привикване. То първо се изявява в артриалната система и води до изчезване на снижението на артриалното налягане и главоболието и доминиране на тахикардия. След това засяга и венозната система с намаление на антиангинозния нитратен ефект. Именно поради доминирането на толеранса в артриалната система нитратите не се използват за продължителна терапия на артриалната хипертония.

Толеранса между нитратите е кръстосан. Например ако е създаден с изосорбит динитрат, даването на по-висока доза нитроглицерин ще има ефект, но той ще е по-слаб. Степента на отслабване на отговора се използва за количествена оценка на толеранса.

Той е открит още в заводите за динамит, където значителни количества нитрати присъстват във въздуха и се абсорбират през кожата и белите дробове. Работниците започвайки работа са с непрекъснато главоболие от нитроглицерина. В следващите дни те развиват толеранс и главоболието изчезва. През двата почивни дни обаче толеранса отзвучава и в понеделник те отново са с главоболие. Затова работниците започнали да си мажат околожките на шапките с нитроглицерин и така да си поддържат толеранса през почивните дни, за да нямат главоболие в понеделник.

Механизми на нитратния толеранс: Толеранса към нитратите има поне три механизма (6,10), относителния дял на които варира при различни индивиди и в различни ситуации:

1) Постепенно отслабване на вазодилатативния им ефект вследствие на намалена трансформация в NO и S-нитрозотиоли. Според някои това се дължи на изчерпване на сулфхидрилните групи необходими за образуване на NО от нитратите. Те се позовават на факта че високи дози N-ацетилцистеин (донор на сулфхидрилни групи, известен у нас като бронхолитик, под търговското име Mucosolvin) възстановяват ефекта на венозния нитроглицерин. Затова нитратният толеранс не възпрепятства действието на натриевия нитропрусид и молсидомина, които не се нуждаят от сулфхидрилни групи за трансформацията си в азотен окис(7).

Напоследък някои (5,6,10) обаче смятат, че толеранса се дължи на намален афинитет на вътреклетъчните структури към нитратите, а не на изчерпване на -SH групите. Ефекта на N-ацетилцистеина се обяснява с извънклетъчно взаимодействие с нитроглицерина при което се образуват S-нитрозотиоли, които проникват в клетките и стимулират образуването на cGMP. Така всъщност N-ацетилцистеина не преодолява толеранса, а само усилва ефекта на нитроглицирина (но не и на изосорбит динитрата).

2) За привикването допринася и рефлекторното неврохуморално и симпатикусово активиране, което контрабалансира ефекта на вазодилатацията (5,6,10). Както и другите вазодилататори органичните нитрати активират симпатикоадреналната ос и ренин-ангиотензиновата система. Вероятно поради това е рекушета при рязкото спиране на бързодействащите вазодилататори като нитропрусида и нитроглицирина.Нитротерапията понижавайки атриалните налягания намалява атриалния натрийуретичен фактор. Ренин-ангиотензиновата система се активира от спада в артериалното налягане което активира реналните барорецептори и от намалението на атриалния натрийуретичен фактор, който потиска рениновата секреция. Настъпва задръжка на течности, поради което закономерно в началото на нитротерапията хематокрита намалява(4), средно от 0,43 до 0,39. Увеличения вътресъдов обем заличава ефекта от венодилатацията. Увеличението на вътресъдовия обем е основната причина и за привикването към болшинството вазодилататори използвани за лечение на артериалната хипертония.

Толеранса причинен от непрекъсната нитроглицеринова инфузия за 48 часа е паралелен с увеличаване на сърдечната честота, плазмената ренинова активност и телесното тегло. Те персистират и 2-3 часа след спиране на нитроглицерина (когато толеранса е все още налице), но ги няма след 24 часа когато чувствителността към нитрати е възстановена(10).

Нитратния толеранс според някои автори се облекчава от инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и най-вече от съдържащите сулфхидрилни групи, напр. каптоприл.

3) В хода на нитротерапията настъпва изтегляне на течности от интерстициума навътре към съдовете, вследствие на преобладаването на венозната дилатация над артериалната и модифицирането на силите на Старлинг. Инфузия на нитроглицерин 1,5 мг/кг/мин води за 24 часа до преминаване на 745+-382 мл от интерстициума вътресъдово. По голямата част от това преместване става през първия час (6). Това обяснява защо постепенното покачване на дозата на венозния нитроглицерин се толерира по-добре отколкото започването със същата доза изведнъж. Диуретиците могат да се окажат подходящи за предотвратяване на нитратния толеранс аналогично на употребата им за предотвратяване на толеранса към другите вазодилататори.

Трансдермални терапевтични системи, нитратен толеранс и синдром на прекъсване: Трансдермалните терапевтични системи представляват специални адхезивни пластири, съдържащи микроскопично тънък резервоар или матрикс, напоен с нитрат, които отделят равномерно през кожата в кръвотока за около 24 часа. Бяха въведени за пръв път в САЩ през 1982г. За три години фирмите производителки спечелиха от тях 300 млн. долара.Опита натрупан с тях обаче показа, че поради поддържаното от тях постоянно ниво но нитрати в кръвта бързо, за 2-3 дни ефекта им изчезва.

Затова в унисон с концепцията за свободния от нитрати период започна проучване на употребата им само по 12 часа дневно. Оказа се обаче че при част от пациентите в свободния от нитрати период стенокардната симптоматика се изостря и техния функционален клас е по-лош спрямо пациентите на плацебо(5). Този рекушет след отлепване на пластира вероятно се дължи на активираните от нитротерапията ендогенни неврохуморални системи, които остават небалансирани10. Този синдром на прекъсване е отбелязан още в заводите за динамит, където някои работници при напускане на работа получават стенокардни пристъпи и дори остър миокарден инфаркт. При интервалната терапия с нитрат отделящи пластири не е отбелязано изостряне на стенокардната симптоматика сред пациентите които през свободния от нитрати период са приемали други антистенокардни медикаменти, напр. бета-блокери. Синдрома на прекъсване още не е проучен при пероралните нитропрепарати, но се предполага, че поради по-бавното спадане на нитратното ниво в кръвта при тях е по-рядък. Въпреки това се препоръчва и при тях свободният от нитрати интервал да бъде покрит от други медикаменти

Нитротерапия на стабилната стенокардия: Сублингвалния нитроглицерин си остава най-доброто средство за овладяване на стенокардния пристъп. Той е единственото и достатъчно средство при пациенти с добър функционален клас с пристъпи по-редки от един седмично. При учестяване на пристъпите се налага непрекъсната поддържаща терапия с нитрат и/или -блокер. Нитратите са индицирани при пристъпи от исхемия, независимо от липсата или наличието на болка.

Нитропрепарата се разделя на не повече от 2-3 приема дневно и се дава в тези часове на денонощието през които обичайно пациента има болки, а останалата част на денонощието остава без нитрати. Напр. при пациент с ангинозни пристъпи сутрин са подходящи 2 табл. Isodinit retard след събуждане и 1 на обяд. При пациент с нощна ангина е удобно приложението на лепенка преди лягане и отлепване към 10 часа сутринта. При пациент с постпрандиална ангина е уместен трикратен прием на перорален нитрат с трите основни приема на храна. Най-често нитратите се назначават трикратно дневно, като последният прием е по-рано след обяд.

Нитротерапия на острия миокарден инфаркт: При остър миокарден инфаркт увредата на съдовия ендотела води до намалено излъчване на EDRF. Генерираните при исхемичната увреда свободни радикали допълнително инактивират EDRF. Това води до загуба на зависимата от ендотела коронарна дилатация(9). Нитротерапията компенсира намалението на EDRF. Тя противодейства и на коронарния спазъм насложен върху прясната коронарна тромбоза вследствие отделянето на тромбоксан от агрегиралите тромбоцити. Налице са и данни че ранното приложение на нитрати намалява размера на миокардния инфаркт, усложненията и смъртността.

Въпреки това понастоящем не се препоръчва приложението на нитрати при всеки един остър миокарден инфаркт (2,8,11) поради предизвикваната от тях тахикардия и хипотония. От старото "правило", че нитроглицерина никога не трябва да се прилага при остър миокарден инфаркт не трябва да се отива в другата крайност и да се включват нитрати при всеки един миокарден инфаркт. Те трябва да се прилагат само при индикации: продължаваща или рецидивираща въпреки опиатите стенокардна болка, изразена левокамерна дисфункция, артериална хипертония (140/90) и папиларно-мускулна дисфункция. Особено внимание е нужно при задно-долен миокарден инфаркт, поради възможността за комбинация с деснокамерен инфаркт. При деснокамерно инфарциране нитратите са противопоказани, защото намалявайки преднатоварването намаляват ударния обем и от там коронарната перфузия.

При остър миокарден инфаркт трябва да се избягват дългодействащите перорални нитрати. Може да се използва сублингвален или трансдермален нитроглицерин, но интравенозната нитроглицеринова инфузия позволява най-бързи промени на дозата според хемодинамиката. Дозата постепенно се повишава до спадане на средното артериално налягане с 10% при нормотензивни пациенти и с 30% при хипертоници (но никога под 90 mm Hg) и увеличаване на сърдечната честота с 10 уд/час (но обикновено не над 110 уд/час). Обичайно дозата варира между 1 и 6 мг/час, средно 3 мг/час, но при наличие на частичен толеранс някои пациенти се нуждаят от до 10 мг/час. Инфузията продължава 2-3 дни, след което поради развитието на пълно привикване се прекратява и се започва интервална перорална терапия съгласно принципите описани при стабилната стенокардия.

Литература

1. Мэтьюз М. Б. "История вопроса" в "Стенокардия" под ред на Д. Джулиан, Москва "Медицина", 1980, (прев. от англ.)
2. Abrams J. Nitrats. Medical Clinics of Nfrth America. 72: 1-35. 1988
3. Alpert J. Nitrate therapy in the eldery. The American Journal of Cardiology.1990 65 Suppl J: 23J-27J
4. Bennett D.. S. A. Barclay, J. Adam et al. Transdermal nitroglicerin causes plasma volume expansion which may explain tolerance to transdermal nitroglicerin [abstr.] European Heart Journal, 8, Abstract Suppl. 1 : 18, 1987
5. Cowan C. Antianginal drug therapy. Current Opinion in Cardiology, 1990, 5:453-60
6. Dupuis J.,G. Lalonde, R. Lemieux et al. Tolerance to intravenous nitroglicerin in patients with congestive heart failure: Role of increased intravascular volume, neurohumoral activation and lack of prevention with N-acetylcystein. JACC, 16: 923-31, 1990
7. Feelish M., E. Noack, H. Schr der Explanation of the discrepancy between the degry of organic nitrate decomposition, nitrate formation and guanilate cyclase stimulation. Europian Heart Journal (1988) 9 (Suppl A), 57-62
8. Guidelines for the early managment of patients with acute myocardial infarction. A report of the American Collige of Cardiology / American Heart Association. JACC, 16:248-92, 1990
9. Lefer A.M., Ph. Tsao, N. Aoki et al. Mediation of cardioprotection by transforming-growth factor B. Science, 249: 61-4, 1990
10. Packer M. What causes tolerance to nitroglicerin ? The 100 year old mystery continues. JACC, 16: 932-5, 1990
11. Pastrnak R.C., E. Braunwald, B. E. Sobel Acute myocardial infarction в Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine под редакцията на E. Braunwald. W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto 1988
12. Rutherfort J. D.,E. Braunwald, P. F. Cohn Chronic ischemic heart disease. пак там
13. Vane J.R.,E.E. nggard, R.M. Botting. Regulatory functions of the vascular endothelium. The New England Journal of Medicine, 323:27-39, 1990